Artritis reumatoide: nuevas vías de tratamiento
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Dra. Elisabetta Burchi, MD, MBA Translational Research Lead at Parasym. Editora: Dr. Greta Dalle Luche, PhD, Jefa de R&D |
Artritis reumatoide : nuevas vías de tratamiento en la encrucijada de la psiconeuroinmunología
La coexistencia de enfermedades inflamatorias inmunomediadas, como la artritis, con trastornos afectivos, como la depresión, se reconoce desde hace mucho tiempo, pero sólo recientemente se explica por la posibilidad de mecanismos fisiopatológicos comunes y compartidos.
La artritis reumatoide (AR) es el tipo más común de artritis autoinmune y una de las enfermedades inflamatorias crónicas más prevalentes. La AR generalmente se trata con terapias antiinflamatorias, siendo la punta de lanza de las mismas la inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF). Históricamente, el bloqueo del TNF se ha logrado farmacológicamente y, más recientemente, mediante neuromodulación, evitando a los pacientes efectos secundarios graves.
Los avances pasados y recientes en la comprensión mecanicista y el tratamiento de la AR produjeron avances en los tratamientos de otras enfermedades autoinmunes o inflamatorias, incluida la depresión resistente al tratamiento. La historia del tratamiento de la AR proporciona un ejemplo relevante de cómo los nuevos paradigmas mecanicistas pueden polinizar diferentes especialidades en medicina y, lo que es más importante, marcar una diferencia en la atención de los pacientes.
Artritis reumatoide – cuadro clínico y diagnóstico
La artritis reumatoide (AR) pertenece a la categoría más amplia de artritis que, al igual que las artrosis, son enfermedades reumáticas que afectan a las articulaciones y se caracterizan por dolor acompañado de rigidez y limitaciones en los movimientos de las articulaciones afectadas.
Es importante señalar que si bien la artrosis es principalmente una enfermedad degenerativa y no inflamatoria, como puede sugerir su otra denominación –“osteoartritis”–, las artritis son enfermedades inflamatorias crónicas de origen autoinmune que pueden desarrollarse en personas de todas las edades, incluso en niños.
La AR probablemente surge de una combinación de agresiones estocásticas y factores ambientales compuestos que ocurren en un individuo genéticamente predispuesto, que conduce a una violación de la tolerancia inmunológica y a una inflamación (principalmente sinovial).
De manera similar a muchas enfermedades autoinmunes, la AR afecta al menos al doble de mujeres que de hombres, con una prevalencia promedio global del 0,5% que varía considerablemente en diferentes países y áreas (por ejemplo, los países de América del Norte y Europa del Norte tienen una prevalencia media hasta dos veces mayor). (tasas que los países del sur de Europa y las áreas urbanas tienen mayor prevalencia que las áreas rurales) y una incidencia máxima a la edad de 50 años .
A pesar de ser conocida por afectar las articulaciones, la AR es un síndrome sistémico. La principal característica clínica de la AR es la hinchazón de las articulaciones, que refleja la inflamación de la membrana sinovial de las articulaciones afectadas.
La hinchazón de las articulaciones puede ir acompañada de una serie de manifestaciones extraarticulares, como nódulos reumatoides (es decir, bultos firmes que aparecen debajo de la piel y que generalmente ocurren en articulaciones sobreexpuestas que están sujetas a traumatismos, como las articulaciones de los dedos y los codos ) , pulmonares. afectación (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial ), carditis (inflamación del corazón), vasculitis (inflamación de los vasos sanguíneos), aterosclerosis acelerada y depresión.
Si bien no existen criterios de diagnóstico para la AR, el paciente típico presenta articulaciones sensibles e inflamadas en un patrón simétrico, rigidez matutina que mejora con el movimiento y pruebas de laboratorio anormales. Los biomarcadores típicos de la AR son el factor reumatoide (un anticuerpo que se encuentra en aproximadamente el 80% de los pacientes con AR avanzada, pero en tan sólo el 30% en las primeras etapas de la enfermedad) y los anticuerpos contra los péptidos citrulinados cíclicos (que se encuentran en el 60-70% de los pacientes). pacientes con AR) junto con marcadores comunes de inflamación crónica como anemia, niveles elevados de proteína C reactiva o velocidad de sedimentación globular.
Bloqueo del factor de necrosis tumoral para tratar la inflamación: comienza una nueva era
Desde una perspectiva mecanicista, la progresión de la AR está impulsada por un entorno inflamatorio que está regulado por una red compleja de citocinas y quimiocinas.
El avance clave en el tratamiento de la AR se produjo en 1989, cuando Brennan et al. sugirieron por primera vez que el "factor de necrosis tumoral" (TNF) puede ser una citocina fundamental en la fisiopatología de la AR.
El descubrimiento del papel esencial del TNF en la cascada inflamatoria y la puesta a punto de un método de producción de anticuerpos monoclonales abrieron el camino hacia una revolución terapéutica en el tratamiento de la AR y, más tarde, de otras enfermedades inflamatorias inmunomediadas : Se ha demostrado que al bloquear el TNF mediante infliximab (un fármaco comercializado posteriormente como Remicade ®) , es posible disminuir drásticamente la sobreexpresión de una serie de otras citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-1, IL-6, GM-CSF, IFN -γ.).
El descubrimiento de infliximab , entonces conocido simplemente como cA2, confirmó la hipótesis de que la inflamación que provoca la AR está mediada por el TNF y puede ser suprimida mediante su bloqueo. Infliximab fue uno de los primeros mAb en establecer la prueba de principio de su uso como terapias altamente dirigidas en enfermedades inflamatorias inmunomediadas.
El bloqueo del TNF mostró una alta eficacia al contrastar la patogénesis de la AR y las facetas clínicas, incluida la depresión, su condición comórbida más frecuente . Se sabe que la inflamación puede tener efectos multisistémicos en el cuerpo humano, abarcando también manifestaciones del sistema nervioso central (SNC) y trastornos del estado de ánimo.
( enlace al artículo sobre inflamación de Elisabetta ). Más específicamente, se ha reconocido que las citocinas proinflamatorias como el TNF, la interleucina (IL)-1, la IL-6 y la IL-18 desempeñan un papel en el desarrollo de ciertos tipos de dolor y depresión .
Las citocinas y quimiocinas participan en la sensibilización central (es decir, una mayor capacidad de respuesta de los nociceptores en el sistema nervioso central) que produce dolor duradero y malestar psicológico, un fenómeno que no es exclusivo de la artritis crónica inducida inmunológicamente, pero que también ha afectado a la artritis. Se ha documentado en gota y enfermedades degenerativas de las articulaciones.
Por otro lado, la asociación entre la AR y la depresión no es unidireccional y se ha observado que la depresión suele preceder a la aparición de la artritis. Estos datos respaldan el uso de agentes biológicos (p. ej., anticuerpos anti-TNF) y, más ampliamente, de enfoques antiinflamatorios en (al menos un subgrupo de) la depresión resistente al tratamiento .
Algoritmo de tratamiento actual
Hoy en día, los algoritmos de tratamiento en la AR implican medir la actividad de la enfermedad con índices compuestos. Dado que la inflamación se encuentra en la cúspide de los eventos clínicos (es decir, daños al conducir, deterioro funcional y comorbilidades), su reversión es el principal objetivo terapéutico.
La columna vertebral del régimen terapéutico está constituida por una categoría de medicamentos denominados “fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad” (FAME). Estos incluyen fármacos sintéticos convencionales, como metotrexato, leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina, así como los llamados FAME dirigidos, que incluyen anticuerpos monoclonales contra citoquinas o receptores expresados en leucocitos (p. ej., TNF, IL-6, receptor soluble para TNF, CD20) y Inhibidores de la familia de tirosina quinasa Janus.
A través de diferentes mecanismos, todos los FAME conducen a una disminución del reclutamiento de leucocitos en la articulación y a una menor inflamación sinovial que finalmente contribuye a prevenir el daño articular en pacientes con AR. Si bien los DAMRD sintéticos convencionales son generalmente menos específicos y con un índice terapéutico estrecho (un rango de dosis limitado en el que un medicamento es efectivo sin efectos secundarios inaceptables ni eventos adversos), los agentes biológicos y los inhibidores de quinasas son menos accesibles debido a sus costos relativamente altos.
También se utilizan medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), pero no previenen las secuelas a largo plazo de la AR. Los glucocorticoides, por otro lado, pueden tener efectos sintomáticos rápidos y modificadores de la enfermedad, pero conllevan efectos secundarios importantes a largo plazo, como trastornos cardiovasculares, infecciones y osteoporosis.
Nuevas vías terapéuticas para tratar la AR y potencialmente otras enfermedades inflamatorias inmunomediadas
Aunque las perspectivas actuales para la mayoría de los pacientes con AR son favorables, muchos todavía no responden a los tratamientos disponibles. En consecuencia, se necesitan urgentemente nuevas terapias.
La estimulación del nervio vago (ENV) constituye una vía muy prometedora. Más allá de su capacidad para mejorar el tono vagal, la VNS muestra propiedades antiinflamatorias y analgésicas a través de un circuito complejo, llamado vía antiinflamatoria colinérgica (CAP). La activación de CAP por VNS da como resultado una disminución de las citoquinas inflamatorias, incluido el TNF, lo que genera efectos antiinflamatorios específicos. En virtud de esta acción, la VNS se ha convertido en una nueva vía terapéutica en varios trastornos inflamatorios o dolorosos sistémicos, como la fibromialgia, las enfermedades inflamatorias intestinales y la depresión.
Habiendo sido un precursor en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, la AR ha sido la primera enfermedad musculoesquelética en la que la ENV ha demostrado una prueba de concepto. Varios pequeños estudios piloto abiertos han demostrado que la ENV, ya sea invasiva o transcutánea, se asocia con una disminución significativa de la actividad de la enfermedad de la AR, medida clínicamente por reducciones significativas en DAS28-CRP y articulaciones inflamadas. Es importante destacar que el enfoque no invasivo fue menos costoso y mucho mejor tolerado, con pocos eventos adversos, ninguno de los cuales fue grave y todos se resolvieron sin intervención.
Posteriormente, estudios en otros síndromes inflamatorios autoinmunes han demostrado que la VNS podría limitar la fatiga en el síndrome de Sjogren y el lupus sistémico, o disminuir el dolor en la fibromialgia y en la osteoartritis erosiva de las manos. Sin embargo, quedan algunas preguntas, como los entornos de estimulación, la duración del tratamiento o la ruta óptima de estimulación.
Estos estudios abren el camino a estudios controlados aleatorios más amplios para descifrar mejor la acción del nervio vago sobre los mecanismos del dolor y determinar mejor la dosis y la frecuencia de la estimulación VNS en estas afecciones musculoesqueléticas, así como en otras enfermedades potencialmente inflamatorias y dolorosas.
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