Inflammation – une arme à double tranchant
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Dr Elisabetta Burchi, MD, MBA Responsable de la recherche translationnelle chez Parasym. Éditrice : Dr Greta Dalle Luche, PhD, Directrice de la R&D |
Un excursus historique – de « inflammatio » aux inflammations multiples
Peu de concepts en théorie médicale ont été aussi durables que celui de l’inflammation. Le mot, issu du latin « inflammatio », aurait été introduit par l’encyclopédiste romain Aulus Cornelius Celsus au Ier siècle apr. J.-C. Plus tard, la médecine galénique a adopté le terme en le définissant selon les cinq symptômes de rubor (rougeur), tumor (gonflement), calor (chaleur), dolor (douleur) et functio laesa (altération de la fonction).
L’avènement de la microscopie médicale au XIXe siècle a éclairci ce qui était traditionnellement expliqué comme résultant d’un flux sanguin excessif vers un organe lésé, et aujourd’hui nous savons que de nombreuses cellules, cytokines et voies contribuent à l’inflammation, désormais comprise comme une réponse complexe et pluriphasique de l’organisme à une agression réelle ou perçue.
Il est important de distinguer l’inflammation aiguë de l’inflammation chronique : la première renvoie à un mécanisme de défense auto-limitant associé au retour à un état homéostatique, la seconde à une réponse prolongée souvent associée à des processus dégénératifs et à des maladies chroniques.
Des recherches récentes ont révélé qu’une inflammation chronique systémique de bas grade est associée non seulement aux maladies auto-immunes – des affections principalement causées par des ruptures de la tolérance immunitaire et des attaques contre des composants du soi, telles que la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn – mais aussi à plusieurs maladies métaboliques et néoplasiques qui représentent collectivement la principale cause d’incapacité et de mortalité dans le monde.
L’association entre inflammation et maladies métaboliques chroniques peut être interprétée à la lumière des multiples couches d’interactions, conservées au cours de l’évolution, entre réponse immunitaire et métabolisme. Le maintien adéquat de cet équilibre délicat est crucial pour la santé et a été identifié comme une cible thérapeutique dans nombre de maladies chroniques non transmissibles (par ex. maladies cardiovasculaires, diabète et cancer). Il est désormais largement reconnu que l’inflammation tissulaire chronique subaiguë est un composant étiologique majeur de la pathogenèse de la résistance à l’insuline et de la dysfonction métabolique.
Conformément à cette compréhension mécanistique, un autre terme a été forgé – « syndrome inflammatoire métabolique » – reflétant l’association entre l’inflammation chronique de bas grade et de nombreuses maladies métaboliques – telles que l’obésité, l’athérosclérose, la dyslipidémie, la stéatose hépatique non alcoolique et l’hyperglycémie – qui conduisent à la résistance à l’insuline et, finalement, aux maladies cardiovasculaires.
L’inflammation chronique a également été liée à différentes étapes de la tumorigenèse, notamment la transformation cellulaire, la prolifération, l’invasion et la métastase. En effet, seule une minorité de cancers est due à des mutations germinales, alors que la grande majorité est liée à des mutations somatiques et à des facteurs environnementaux associés à une forme d’inflammation chronique : jusqu’à 20 % des cancers sont liés à des infections chroniques, 30 % peuvent être attribués au tabagisme et aux polluants inhalés (tels que la silice et l’amiante), et 35 % à des facteurs alimentaires (20 % de la charge de morbidité liée au cancer est associée à l’obésité).
Une autre composante, souvent négligée mais cruciale, de la réponse inflammatoire est la communication entre le système immunitaire systémique et le système nerveux central (SNC). Nous savons qu’il existe des cellules immunitaires résidentes dans le SNC (c.-à-d. la microglie) qui participent à la neurogenèse, à la plasticité synaptique et au maintien du microenvironnement neuronal, et que le système nerveux établit des connexions fonctionnelles avec le système immunitaire périphérique, via une innervation directe adrénérgique, peptidergique et catécholaminergique des organes lymphoïdes, et une modulation indirecte de cellules immunitaires individuelles via des récepteurs aux neuropeptides et neurotransmetteurs.
Plus récemment, l’accumulation de preuves sur les interactions neuro-immunes a remis en question l’idée historique du cerveau comme organe immuno-privilégié. En effet, au-delà de la présence de cellules microgliales, le SNC s’est révélé sensible aux événements inflammatoires périphériques : d’une part, certaines maladies auto-immunes systémiques et spécifiques d’organe, principalement rhumatismales, ont été associées à la neuroinflammation ; d’autre part, l’inflammation systémique a été liée à l’apparition et à la progression de la neurodégénérescence liée à l’âge et de troubles neurodégénératifs, tels que la maladie d’Alzheimer.
Comment mesurer l’inflammation systémique et des aspects spécifiques de la réponse inflammatoire
L’inflammation systémique peut être évaluée à l’aide de divers marqueurs biochimiques ou hématologiques mesurés de façon routinière dans les analyses sanguines courantes (par ex. la protéine C-réactive) ou sous forme de rapports dérivés de ces mesures (par ex. le rapport protéine C-réactive ultrasensible / albumine ou préalbumine). Une mesure nouvelle et intéressante est l’indice d’inflammation immunitaire systémique (SII), un biomarqueur inflammatoire intégré basé sur les numérations de neutrophiles, de lymphocytes et de plaquettes :
SII= [plaquettes] x [neutrophiles]/ [ratio lymphocytaire].
L’indice SII a d’abord été utilisé pour évaluer le pronostic de patients atteints de cancers solides et de maladie coronarienne et est désormais considéré comme reflétant avec précision l’état inflammatoire. De façon notable, l’inflammation systémique mesurée par l’indice SII a été associée au risque d’incidence de cancer, avec un potentiel d’identification précoce de la maladie au cours de l’année précédant le diagnostic clinique, en particulier pour les cancers colorectal et du poumon.
Afin d’obtenir une meilleure résolution et un aperçu plus approfondi des aspects spécifiques des différentes voies immuno-inflammatoires activées, on peut recourir au dosage des cytokines, de puissants médiateurs solubles de l’immunité qui peuvent constituer des biomarqueurs cibles sensibles d’une activité pro-inflammatoire (par ex. IL-1β, IL-2, IL-8, IL-12p70, TNF-α, IFN-γ), anti-inflammatoire (par ex. IL-4, IL-10) ou mixte (c.-à-d. IL-6, IL-13). Des mesures ponctuelles de cytokines sélectionnées se sont révélées représentatives du niveau moyen d’inflammation d’un individu au fil du temps et adaptées à une utilisation dans des études épidémiologiques prospectives et des études cliniques.
Renforcer ou équilibrer la réponse immunitaire ? Une réponse intéressante issue des études sur la longévité
Comme le suggère généralement l’aurea mediocritas, ou juste milieu, « le système immunitaire est bien moins une question d’exercer une puissance qu’une question de trouver un équilibre », comme l’a écrit Matt Richtel pour le New York Times. Cela signifie que le maintien d’une bonne santé dépend d’un équilibre optimal entre les stresseurs externes et internes et la réponse immunitaire, plutôt que d’un renforcement indiscriminé de la réponse immunitaire ou d’une réduction sévère des menaces immunitaires.
Conformément à cette idée, les études sur la longévité suggèrent que si l’inflammation de bas grade est associée au déclin lié à l’âge de nombreux systèmes fonctionnels (ce que l’on appelle l’« inflammaging »), la balance entre médiateurs pro- et anti-inflammatoires est plus pertinente pour un vieillissement en bonne santé que les valeurs absolues de ces mêmes médiateurs.
Il semble que la longévité humaine soit paradoxalement compatible avec un certain degré d’ augmentation liée à l’âge des marqueurs pro-inflammatoires dans le sang et les tissus, à condition d’être contrebalancée de manière optimale par une augmentation concomitante des réponses anti-inflammatoires. Ainsi, les personnes très âgées pourraient être protégées des effets délétères de l’inflammaging par la présence de niveaux élevés de molécules anti-inflammatoires, telles que les récepteurs solubles du TNF.
De plus, il a été émis l’hypothèse que différents mécanismes sous-tendant l’état inflammatoire peuvent avoir des conséquences différentes sur le vieillissement. Par exemple, l’inflammaging a été associé à une inflammation induite par des dommages à l’ADN, mais pas par la contraction musculaire. Cela est cohérent avec le rôle anti-inflammatoire démontré de l’activité physique.
Cette nouvelle compréhension de l’inflammation comme phénomène multifacette soutient toutes les interventions nutritionnelles, comportementales et neuromodulatoires capables de favoriser l’augmentation des réponses anti-inflammatoires lorsque l’équilibre entre stresseurs et réponse immunitaire est perturbé.
Outils pour gérer l’inflammation
Alimentation
Parmi les facteurs modifiables pouvant être manipulés pour gérer l’inflammation, l’alimentation occupe une place importante. Le régime occidental typique, caractérisé par une consommation élevée de sucres raffinés (c.-à-d. confiseries, sodas, céréales raffinées), d’acides gras saturés et oméga-6 (en particulier les viandes transformées) et de sel, a été associé à la résistance à l’insuline, à la dyslipidémie, à la surstimulation du système nerveux sympathique et du système rénine-angiotensine, ainsi qu’au stress oxydatif – autant de facteurs pouvant contribuer fortement à l’inflammaging. À l’inverse, des régimes caractérisés par une consommation plus élevée de céréales complètes, de légumes, de fruits, de noix et de poisson sont associés à de meilleurs profils inflammatoires.
Une étude récente et intéressante réalisée à partir des données de la UK Biobank a mis en évidence que réduire l’inflammation systémique chronique via des interventions alimentaires (par ex. des régimes riches en légumes, fruits et poisson par opposition à des régimes riches en viande transformée) pourrait constituer une stratégie primaire et/ou complémentaire efficace pour améliorer la qualité du sommeil. De manière cruciale, l’inflammation chronique systémique, mesurée par les niveaux de protéine C-réactive et le ratio neutrophiles/lymphocytes, médiatisait l’association entre la qualité du régime et la qualité du sommeil.
Activité physique
Au-delà de ses multiples effets bénéfiques fonctionnels et psychologiques, l’exercice est aussi l’une des interventions comportementales les plus efficaces pour lutter contre l’inflammation systémique de bas grade : une activité physique modérée renforce la réponse antioxydante, diminue le stress oxydatif et les signaux pro-inflammatoires, et améliore ainsi la fonction endothéliale, favorisant la performance fonctionnelle et un vieillissement en bonne santé.
L’entraînement physique a également été suggéré comme améliorant les défauts du système intracellulaire de contrôle qualité – y compris le fonctionnement du protéasome et les systèmes de réparation de l’ADN – ce qui est considéré comme une cause sous-jacente de l’inflammation chronique et du vieillissement. L’exercice régulier a également été rapporté comme augmentant la fonction immunitaire cellulaire et muqueuse en modulant l’expression des récepteurs Toll-like et des cytokines.
La voie cholinergique anti-inflammatoire et de nouvelles approches de neuromodulation
Un autre protagoniste important intervient dans la régulation de l’état inflammatoire et peut être ciblé afin de promouvoir un état anti-inflammatoire : le système autonome.
Il y a environ 20 ans, un groupe de recherche dirigé par Kevin J. Tracey a montré qu’en présence d’une inflammation périphérique, des signaux afférents issus du nerf vague informent le SNC, qui à son tour active le nerf vague efférent. Le bras efférent de ce « réflexe inflammatoire » a pour objectif de contrebalancer l’état inflammatoire. Cette voie induit le nerf splénique à libérer de la noradrénaline dans la rate, ce qui entraîne à son tour la libération d’acétylcholine dérivée des cellules T. Le neurotransmetteur acétylcholine libéré à l’extrémité de cette voie (d’où le nom de « voie cholinergique anti-inflammatoire ») inhibe la libération de cytokines pro-inflammatoires par les macrophages, réduisant ainsi l’inflammation.
De manière notable, des techniques indirectes et directes, telles que la méditation et la neuromodulation du nerf vague, peuvent activer la voie cholinergique anti-inflammatoire, diminuant l’inflammation chronique de bas grade associée à de nombreuses maladies chroniques.
Plusieurs études randomisées contrôlées menées avec le dispositif Parasym ont montré que la stimulation non invasive du nerf vague (nVNS) peut réduire les niveaux de cytokines pro-inflammatoires par rapport à une stimulation placebo (sham) dans différentes populations de patients. Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, la neuromodulation à l’aide du dispositif Paraym a entraîné une réduction significative des niveaux de TNF-α et d’IL-8, ainsi qu’une amélioration du strain longitudinal global et de la qualité de vie.
Par ailleurs, la nVNS Parasym a significativement réduit les niveaux de TNF-α ainsi que la charge de fibrillation auriculaire chez des patients atteints de fibrillation auriculaire paroxystique, comparativement au placebo. Le potentiel de la stimulation vagale non invasive pour moduler positivement la réponse immunitaire a été davantage démontré par une autre étude menée avec le dispositif Parasym chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules, où la stimulation du nerf vague seule ou en association avec la radiothérapie a intensifié le profil stimulatoire des lymphocytes T CD8+ infiltrant la tumeur, faisant basculer l’équilibre d’une réponse globalement suppressive vers une réponse immunitaire plus tumoricide (**).
Perspective
L’inflammation est l’un des phénomènes les plus complexes et les plus cruciaux de l’organisme humain, responsable à la fois du maintien de l’homéostasie et d’une bonne santé, et du développement de maladies irréversiblement invalidantes. Si une certaine augmentation de l’inflammation de base peut être physiologique et adaptative, une inflammation prolongée ou dysrégulée devrait être contrôlée et contrebalancée par des facteurs liés au mode de vie ou par des interventions thérapeutiques, lorsque cela est recommandé. La nVNS possède des propriétés anti-inflammatoires bien établies via l’activation de la voie cholinergique et il a été prouvé qu’elle réduit l’inflammation dans certaines populations de patients cliniquement sensibles.
Dans des états pathologiques et physiologiques complexes, tels que les maladies liées à l’inflammation, les thérapies à cible unique peuvent ne pas être pleinement efficaces si elles ne prennent pas en compte le réseau sous-jacent d’interactions entre des niveaux génétiques, épigénétiques, transcriptomiques, métabolomiques et phénotypiques. Une approche systémique et multimodale est probablement la plus appropriée afin d’ouvrir la voie à l’avènement d’une ère de soins plus personnalisés.
Références :
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Comment tirer le meilleur parti de votre système immunitaire
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