Entzündung – ein zweischneidiges Schwert
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Dr. Elisabetta Burchi, MD, MBA Leiter der translationalen Forschung bei Parasym. Herausgeberin: Dr. Greta Dalle Luche, PhD, Leiterin Forschung und Entwicklung |
Ein historischer Exkurs – von der „inflammatio“ zur multiplen Entzündung
Nur wenige Konzepte in der medizinischen Theorie haben so lange Bestand wie das der Entzündung. Das lateinische Wort „ inflammatio“ soll vermutlich im 1. Jahrhundert n. Chr. vom römischen Enzyklopädisten Aulus Cornelius Celsus eingeführt worden sein. Später übernahm die galenische Medizin den Begriff und definierte ihn anhand der fünf Symptome Rubor (Rötung), Tumor (Schwellung), Calor (Hitze), Dolor (Schmerz) und Functio laesa (Funktionsstörung).
Das Aufkommen der medizinischen Mikroskopie im 19. Jahrhundert klärte, was traditionell als Folge eines übermäßigen Blutflusses zu einem verletzten Organ erklärt wurde. Heute wissen wir, dass viele verschiedene Zellen, Zytokine und Signalwege zu Entzündungen beitragen, die heute als Komplex verstanden werden und mehrstufige Reaktion des Organismus auf eine tatsächliche oder wahrgenommene Straftat.
Es ist wichtig, zwischen akuter und chronischer Entzündung zu unterscheiden. Erstere bezieht sich auf einen selbstlimitierenden Abwehrmechanismus, der mit der Wiederherstellung eines homöostatischen Zustands einhergeht, letztere bezieht sich auf eine langwierige Reaktion, die häufig mit degenerativen Prozessen und chronischen Krankheiten einhergeht .
Jüngste Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass systemische chronische Entzündungen niedrigen Grades nicht nur mit Autoimmunerkrankungen verbunden sind – Krankheiten, die hauptsächlich durch Störungen der Immuntoleranz und Angriffe auf Komponenten des Selbst verursacht werden, wie z. B. Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis und Morbus Crohn –, sondern auch zu mehreren metabolischen und neoplastischen Erkrankungen , die zusammengenommen die weltweit häufigste Ursache für Behinderung und Sterblichkeit darstellen.
Der Zusammenhang zwischen Entzündungen und chronischen Stoffwechselerkrankungen kann vor dem Hintergrund der vielen Schichten evolutionär konservierter Wechselwirkungen zwischen Immunantwort und Stoffwechsel interpretiert werden. Die ordnungsgemäße Aufrechterhaltung dieses empfindlichen Gleichgewichts ist für die Gesundheit von entscheidender Bedeutung und wurde als therapeutisches Ziel bei vielen dieser chronischen, nicht übertragbaren Krankheiten (z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und Krebs) identifiziert. Es ist mittlerweile allgemein anerkannt, dass chronische subakute Gewebeentzündungen eine wesentliche ätiologische Komponente der Pathogenese von Insulinresistenz und Stoffwechselstörungen sind. Im Einklang mit diesem mechanistischen Verständnis wurde ein anderer Begriff geprägt – „ metabolisches Entzündungssyndrom “, der den Zusammenhang zwischen chronischer Entzündung niedrigen Grades und vielen verschiedenen Stoffwechselerkrankungen wie Fettleibigkeit, Arteriosklerose, Dyslipidämie, nichtalkoholischer Fettlebererkrankung usw. widerspiegelt Hyperglykämie – die zu Insulinresistenz und letztendlich zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen führt.
Chronische Entzündungen wurden auch mit verschiedenen Schritten der Tumorentstehung in Verbindung gebracht, darunter Zelltransformation, Proliferation, Invasion und Metastasierung. Tatsächlich wird nur eine Minderheit aller Krebserkrankungen durch Keimbahnmutationen verursacht, während die überwiegende Mehrheit mit somatischen Mutationen und Umweltfaktoren zusammenhängt, die mit irgendeiner Form chronischer Entzündung einhergehen: Bis zu 20 % der Krebserkrankungen sind mit chronischen Infektionen verbunden, 30 % sogar sind auf Tabakrauchen und inhalierte Schadstoffe (wie Kieselsäure und Asbest) zurückzuführen, und 35 % können auf Ernährungsfaktoren zurückgeführt werden (20 % der Krebsbelastung sind mit Fettleibigkeit verbunden).
Eine weitere übersehene, aber entscheidende Komponente der Entzündungsreaktion ist die Kommunikation zwischen dem systemischen Immunsystem und dem Zentralnervensystem (ZNS). Wir wissen, dass es im ZNS residente Immunzellen (d. h. Mikroglia) gibt, die an der Neurogenese, der synaptischen Plastizität und der Aufrechterhaltung der neuronalen Mikroumgebung beteiligt sind, und dass das Nervensystem über direkte adrenerge,peptiderge, und katecholaminerge Innervation lymphoider Organe und indirekte Modulation einzelner Immunzellen über Rezeptoren für Neuropeptide und Neurotransmitter. In jüngerer Zeit haben zunehmende Erkenntnisse zu Neuro-Immun-Interaktionen die historische Vorstellung des Gehirns als immunprivilegiert in Frage gestellt. Tatsächlich hat sich herausgestellt, dass das ZNS über das Vorhandensein von Mikrogliazellen hinaus empfindlich auf periphere Entzündungsereignisse reagiert: Einerseits wurden bestimmte systemische und organspezifische Autoimmunerkrankungen, vor allem rheumatische Erkrankungen, mit Neuroinflammationen in Verbindung gebracht Systemische Entzündungen werden mit dem Auftreten und Fortschreiten altersbedingter Neurodegeneration und neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.
Wie man systemische Entzündungen und spezifische Aspekte der Entzündungsreaktion misst
Systemische Entzündungen können mithilfe verschiedener biochemischer oder hämatologischer Marker beurteilt werden, die routinemäßig in üblichen Bluttests gemessen werden (z. B. C-reaktives Protein) oder anhand von aus diesen Messungen abgeleiteten Verhältnissen (z. B. hochempfindliches Verhältnis von C-reaktivem Protein zu Albumin/Präalbumin). Ein interessantes neuartiges Maß ist der systemische Immuninflammationsindex (SII), ein integrierter Entzündungsbiomarker, der auf der Anzahl der Neutrophilen, Lymphozyten und Blutplättchen basiert:
SII = [ Blutplättchen] x [ Neutrophile] / [Lymphozytenverhältnis] .
Der SII-Index wurde ursprünglich zur Beurteilung der Prognose von Patienten mit soliden Krebserkrankungen und koronarer Herzkrankheit verwendet und gilt heute als genaues Abbild des Entzündungsstatus. Bemerkenswert ist, dass systemische Entzündungen, gemessen anhand des SII-Index, mit dem Risiko einer Krebsinzidenz in Verbindung gebracht werden, mit der Möglichkeit einer frühzeitigen Erkennung von Krankheiten bereits im Jahr vor der klinischen Diagnose, insbesondere bei Darm- und Lungenkrebs.
Um eine bessere Auflösung und einen tieferen Einblick in die spezifischen Aspekte verschiedener aktivierter immuninflammatorischer Wege zu erhalten, können wir auf die Messung von Zytokinen zurückgreifen, potenten löslichen Immunmediatoren, die empfindliche Zielbiomarker für proinflammatorische Prozesse (z. B. IL-1β, IL) sein können -2, IL-8, IL-12p70, TNF-α, IFN-γ), entzündungshemmende (d. h. IL-4, IL-10) oder gemischte (d. h. IL-6, IL-13) Aktivität. Es hat sich gezeigt, dass Einzelmessungen ausgewählter Zytokine repräsentativ für den durchschnittlichen Entzündungsgrad einer Person im Laufe der Zeit sind und für den Einsatz in prospektiven epidemiologischen und klinischen Studien geeignet sind.
Die Immunantwort stärken oder ausgleichen? Eine interessante Antwort aus Langlebigkeitsstudien
Wie die Aurea mediocritas oder die goldene Mitte im Allgemeinen nahelegen würde, „geht es beim Immunsystem viel weniger darum, Macht auszuüben, als vielmehr darum, ein Gleichgewicht zu finden“, wie Matt Richtel für die New York Times schrieb. Das bedeutet, dass die Aufrechterhaltung einer guten Gesundheit von einem optimalen Gleichgewicht zwischen externen und internen Stressfaktoren und der Immunantwort abhängt und nicht von der wahllosen Verstärkung der Immunantwort oder der starken Verringerung von Immunbedrohungen. Im Einklang mit dieser Idee deuten Langlebigkeitsstudien darauf hin, dass eine geringgradige Entzündung zwar mit einem altersbedingten Rückgang vieler Funktionssysteme (dem sogenannten „ Inflammaging “) einhergeht, das Gleichgewicht zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Mediatoren jedoch für ein gesundes Altern relevanter ist als die absoluten Werte derselben Mediatoren. Es scheint, dass die Langlebigkeit des Menschen paradoxerweise mit einem gewissen Grad an altersbedingtem Anstieg der Werte entzündungsfördernder Marker in Blut und Gewebe vereinbar ist , sofern dieser durch die gleichzeitige Hochregulierung entzündungshemmender Reaktionen optimal ausgeglichen wird. Daher können langlebige Menschen durch das Vorhandensein hoher Mengen an entzündungshemmenden Molekülen, wie z. B. löslichen TNF-Rezeptoren , vor den schädlichen Auswirkungen von Entzündungen geschützt werden .
Darüber hinaus wurde die Hypothese aufgestellt, dass unterschiedliche Mechanismen, die dem Entzündungsstatus zugrunde liegen, unterschiedliche Auswirkungen auf das Altern haben können. Entzündungen wurden beispielsweise mit Entzündungen in Verbindung gebracht, die durch DNA-Schäden verursacht wurden, nicht jedoch durch Muskelkontraktionen. Dies steht im Einklang mit der nachgewiesenen entzündungshemmenden Wirkung körperlicher Aktivität.
Dieses neue Verständnis von Entzündungen als vielschichtigem Phänomen unterstützt alle Ernährungs-, Verhaltens- und neuromodulatorischen Interventionen, die die Hochregulierung entzündungshemmender Reaktionen fördern können, wenn das Gleichgewicht zwischen Stressfaktoren und der Immunantwort gestört ist.
Werkzeuge zur Behandlung von Entzündungen
DiätUnter den modifizierbaren Faktoren, die zur Behandlung von Entzündungen manipuliert werden können, nimmt die Ernährung eine wichtige Stellung ein. Die typische westliche Ernährung, die durch eine hohe Aufnahme von raffiniertem Zucker (z. B. Süßigkeiten, Erfrischungsgetränke, raffiniertes Getreide), gesättigten Fettsäuren und Omega-6-Fettsäuren (insbesondere verarbeitetes Fleisch) und Salz gekennzeichnet ist, wird mit Insulinresistenz, Dyslipidämie und Sympathikusstörungen in Verbindung gebracht Überstimulation des Systems und des Renin-Angiotensin-Systems sowie oxidativer Stress – alles Faktoren, die stark zur Entzündung beitragen können. Andererseits sind Diäten, die durch eine höhere Aufnahme von Vollkornprodukten, Gemüse, Obst, Nüssen und Fisch gekennzeichnet sind, alle mit einem besseren Entzündungsprofil verbunden. Eine aktuelle interessante Studie, die unter Verwendung des Datensatzes der britischen Biobank durchgeführt wurde, zeigte, wie die Reduzierung chronischer systemischer Entzündungen durch diätetische Interventionen (z. B. eine Ernährung mit viel Gemüse, Obst und Fisch im Gegensatz zu einer Ernährung mit viel verarbeitetem Fleisch) eine wirksame primäre und/oder ergänzende Maßnahme sein könnte Strategie zur Verbesserung der Schlafqualität. Entscheidend ist, dass systemische chronische Entzündungen, gemessen anhand der C-reaktiven Proteinspiegel und des Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnisses, den Zusammenhang zwischen Ernährungsgesundheit und Schlafqualität vermittelten.
Physische AktivitätNeben anderen zahlreichen positiven funktionellen und psychologischen Effekten ist Bewegung auch eine der wirksamsten Verhaltensinterventionen zur Bekämpfung leichter systemischer Entzündungen: Moderate körperliche Aktivität verstärkt die antioxidative Reaktion, verringert oxidativen Stress und entzündungsfördernde Signale und verbessert folglich die Endothelfunktion, wodurch die Funktionsfähigkeit gefördert wird Leistung und gesundes Altern. Außerdem wurde körperliches Training vorgeschlagen, um die Defekte im intrazellulären Qualitätskontrollsystem – einschließlich der Funktion des Proteasoms und der DNA-Reparatursysteme – zu verbessern, das als eine der Ursachen für chronische Entzündungen und Alterung angesehen wird. Es wurde auch berichtet, dass regelmäßige Bewegung die zelluläre und mukosale Immunfunktion steigert durch Modulation der Expression von Toll-like-Rezeptoren und Zytokinen.
Der cholinerge entzündungshemmende Weg und neuartige Neuromodulationsansätze
Es gibt einen weiteren wichtigen Protagonisten, der an der Regulierung des Entzündungszustands beteiligt ist und der angegriffen werden kann, um einen entzündungshemmenden Zustand zu fördern – das autonome System.
Vor rund 20 Jahren fand eine Forschungsgruppe unter der Leitung von Kevin J. Tracey heraus, dass bei Vorliegen einer peripheren Entzündung afferente Signale des Vagusnervs das ZNS benachrichtigen, das wiederum den efferenten Vagusnerv aktiviert. Der abführende Arm dieses „Entzündungsreflexes“ hat das Ziel, den Entzündungszustand auszugleichen. Dieser Weg veranlasst den Milznerv, Noradrenalin in der Milz freizusetzen, was wiederum zur Freisetzung von aus T-Zellen stammendem Acetylcholin führt. Der am Ende dieses Weges freigesetzte Neurotransmitter Acetylcholin (daher der Name „cholinerger entzündungshemmender Weg“) hemmt die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine durch Makrophagen und reguliert so die Entzündung herunter.
Insbesondere indirekte und direkte Techniken wie Meditation und Neuromodulation des Vagusnervs können den cholinergen entzündungshemmenden Weg aktivieren und so chronische Entzündungen niedrigen Grades, die mit vielen chronischen Krankheiten einhergehen, verringern.
Mehrere randomisierte kontrollierte Studien, die mit dem Parasym-Gerät durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass die nicht-invasive Vagusnervstimulation (nVNS) die entzündungsfördernden Zytokinspiegel im Vergleich zur Scheinstimulation bei verschiedenen Patientenpopulationen senken kann. In einer Studie, die an Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion durchgeführt wurde, führte die Neuromodulation mit dem Paraym-Gerät zu einer signifikanten Reduzierung der TNF-α- und IL-8-Spiegel zusammen mit einer Verbesserung der globalen Längsbelastung und der Lebensqualität. Darüber hinaus reduzierte Parasym nVNS im Vergleich zu Placebo die TNF-α- Spiegel und die Belastung durch Vorhofflimmern bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern signifikant . Das Potenzial der nicht-invasiven Stimulation des Vagusnervs zur positiven Modulation der Immunantwort wurde außerdem durch eine weitere Studie gezeigt, die mit dem Parasym-Gerät bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs durchgeführt wurde, bei der die Stimulation des Vagusnervs allein oder in Kombination mit Strahlentherapie das Stimulationsprofil verstärkte Der Tumor infiltrierte CD8+-T-Zellen, wodurch sich das Gleichgewicht von einer insgesamt unterdrückenden zu einer eher tumoriziden Immunantwort änderte (**).
Perspektive
Entzündungen sind eines der komplexesten und entscheidendsten Phänomene im menschlichen Körper und verantwortlich für die Aufrechterhaltung der Homöostase und der guten Gesundheit sowie für die Entwicklung irreversibel schwächender Krankheiten. Während ein gewisser Anstieg der Grundentzündung physiologisch und adaptiv sein kann, sollten anhaltende oder fehlregulierte Entzündungen, sofern empfohlen, durch Lebensstilfaktoren oder therapeutische Interventionen kontrolliert und ausgeglichen werden. nVNS verfügt durch die Aktivierung des cholinergen Signalwegs über bewährte entzündungshemmende Eigenschaften und reduziert nachweislich Entzündungen bei einigen klinisch empfindlichen Patientengruppen.
Bei komplexen pathologischen und physiologischen Zuständen, wie z. B. entzündlichen Erkrankungen, sind Einzelzieltherapien möglicherweise nicht vollständig wirksam, wenn sie das zugrunde liegende Netzwerk von Wechselwirkungen zwischen miteinander verflochtenen genetischen, epigenetischen, transkriptomischen, metabolomischen und phänotypischen Ebenen nicht berücksichtigen . Ein systemischer multimodaler Ansatz ist wahrscheinlich am besten geeignet, um den Weg für eine Ära personalisierterer Pflege zu ebnen.
Verweise:
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So holen Sie das Beste aus Ihrem Immunsystem heraus
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