Inflammation – Ett Tveeggat Svärd
En historisk exkurs – från ”inflammatio” till multipla inflammationer
Få begrepp inom medicinsk teori har varit så bestående som inflammation. Ordet, som kommer från latinets ”inflammatio”, tros ha introducerats av den romerske encyklopedisten Aulus Cornelius Celsus under 100-talet e.Kr. Senare antog den galeniska medicinen termen och definierade den utifrån de fem symptomen rubor (rodnad), tumor (svullnad), calor (värme), dolor (smärta) och functio laesa (funktionsstörning).
Medicinsk mikroskopi gjorde sitt intåg under 1800-talet och klargjorde vad som traditionellt förklarades som ett resultat av ett överdrivet blodflöde till ett skadat organ. Idag vet vi att många olika celler, cytokiner och signalvägar bidrar till inflammation, som nu förstås som en komplex och flerfasig reaktion från organismen på en faktisk eller upplevd skada.
Det är viktigt att skilja mellan akut och kronisk inflammation, där den förstnämnda avser ett självbegränsande försvarsmekanism som är förknippat med återställande till ett homeostatiskt tillstånd, medan den senare avser en långvarig reaktion som ofta är förknippad med degenerativa processer och kroniska sjukdomar.
Ny forskning har visat att systemisk låggradig kronisk inflammation inte bara är förknippad med autoimmuna sjukdomar – sjukdomar som främst orsakas av brott mot immuntoleransen och attacker mot kroppens egna komponenter, såsom multipel skleros, reumatoid artrit och Crohns sjukdom – utan också med flera metaboliska och neoplastiska sjukdomar som tillsammans utgör den främsta orsaken till funktionsnedsättning och dödlighet världen över.
Sambandet mellan inflammation och kroniska metaboliska sjukdomar kan tolkas mot bakgrund av de många lager av evolutionärt bevarade interaktioner som förekommer mellan immunrespons och metabolism. Att upprätthålla denna känsliga balans är avgörande för hälsan och har identifierats som ett terapeutiskt mål i många av dessa kroniska icke-smittsamma sjukdomar (t.ex. hjärt-kärlsjukdomar, diabetes och cancer). Det är nu allmänt erkänt att kronisk subakut vävnadsinflammation är en viktig etiologisk komponent i patogenesen av insulinresistens och metabolisk dysfunktion.
I linje med denna mekanistiska förståelse har ett annat begrepp myntats – ”metaboliskt inflammatoriskt syndrom” – som återspeglar sambandet mellan kronisk låggradig inflammation och många av de olika metaboliska sjukdomarna – såsom fetma, åderförkalkning, dyslipidemi, icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom och hyperglykemi – som leder till insulinresistens och i slutändan till hjärt-kärlsjukdomar.
Kronisk inflammation har också kopplats till olika steg i tumörbildningen, inklusive cellförändring, spridning, invasion och metastasering. Faktum är att endast en minoritet av alla cancerformer orsakas av könscellsmutationer, medan de allra flesta är kopplade till somatiska mutationer och miljöfaktorer som är förknippade med någon form av kronisk inflammation: upp till 20 % av cancerfallen är kopplade till kroniska infektioner, 30 % kan hänföras till tobaksrökning och inandade föroreningar (såsom kiseldioxid och asbest) och 35 % kan hänföras till kostfaktorer (20 % av cancerbördan är kopplad till fetma).
En annan förbisedd men viktig komponent i den inflammatoriska responsen är kommunikationen mellan det systemiska immunsystemet och centrala nervsystemet (CNS). Vi vet att det finns immunceller i CNS (dvs. mikroglia) som deltar i neurogenes, synaptisk plasticitet och upprätthållande av den neuronala mikromiljön, och att nervsystemet har funktionella kopplingar till det perifera immunsystemet genom direkt adrenerg, peptiderg och katekolaminerg innervering av lymfoida organ och indirekt modulering av enskilda immunceller via receptorer för neuropeptider och neurotransmittorer.
På senare tid har nya rön om interaktioner mellan nervsystemet och immunsystemet ifrågasatt den traditionella uppfattningen att hjärnan är immunprivilegierad. Faktum är att CNS, utöver förekomsten av mikrogliaceller, har visat sig vara känsligt för perifera inflammatoriska händelser: å ena sidan har vissa systemiska och organspecifika autoimmuna sjukdomar, främst reumatiska, associerats med neuroinflammation, medan å andra sidan systemisk inflammation har kopplats till uppkomsten och utvecklingen av åldersrelaterad neurodegeneration och neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers sjukdom.
Hur man mäter systemisk inflammation och specifika aspekter av inflammatoriska reaktioner
Systemisk inflammation kan bedömas med hjälp av olika biokemiska eller hematologiska markörer som rutinmässigt mäts i vanliga blodprover (t.ex. C-reaktivt protein) eller som förhållanden som härleds från dessa mätningar (t.ex. högkänsligt C-reaktivt protein i förhållande till albumin/prealbumin). Ett intressant nytt mått är det systemiska immuninflammationsindexet (SII), en integrerad inflammatorisk biomarkör baserad på neutrofiler, lymfocyter och trombocytantal:
SII = [trombocyt] x [neutrofil]/ [lymfocytkvot].
SII-indexet användes ursprungligen för att bedöma prognosen för patienter med solida cancerformer och kranskärlssjukdom och anses nu ge en korrekt bild av inflammationsstatus. Det är värt att notera att systemisk inflammation, mätt med SII-indexet, har kopplats till risken för cancer, med potential för tidig identifiering av sjukdomen under året före den kliniska diagnosen, särskilt för kolorektal cancer och lungcancer.
För att få en bättre upplösning och djupare insikt om de specifika aspekterna av olika aktiverade immuninflammatoriska vägar kan vi mäta cytokiner, potenta lösliga immunmediatorer som kan vara känsliga biomarkörer för proinflammatorisk (dvs. IL-1β, IL-2, IL-8, IL-12p70, TNF-α, IFN-γ), antiinflammatorisk (dvs. IL-4, IL-10) eller blandad (dvs. IL-6, IL-13) aktivitet. Enstaka mätningar av utvalda cytokiner har visat sig vara representativa för en individs genomsnittliga inflammationsnivå över tid och vara lämpliga för användning i prospektiva epidemiologiska och kliniska studier.
Stärka eller balansera immunförsvaret? Ett intressant svar från studier om livslängd
Som aurea mediocritas, eller den gyllene medelvägen, generellt skulle antyda, handlar immunsystemet mycket mindre om att utöva makt än om att hitta balans, som Matt Richtel skrev för New York Times. Det innebär att upprätthållandet av god hälsa är beroende av en optimal balans mellan yttre och inre stressfaktorer och immunresponsen, snarare än av en urskillningslös förstärkning av immunresponsen eller en kraftig minskning av immunhot.
I linje med denna idé tyder studier om livslängd på att även om låggradig inflammation är förknippad med åldersrelaterad försämring av många funktionella system (så kallad ”inflammaging”), är balansen mellan pro- och antiinflammatoriska mediatorer mer relevant för ett hälsosamt åldrande än de absoluta värdena för samma mediatorer.
Det verkar som om människans livslängd paradoxalt nog är förenlig med en viss åldersrelaterad ökning av nivåerna av proinflammatoriska markörer i blod och vävnader, om detta optimalt balanseras av en samtidig uppreglering av antiinflammatoriska reaktioner. Långlivade människor kan alltså skyddas mot de skadliga effekterna av inflammaging genom förekomsten av höga nivåer av antiinflammatoriska molekyler, såsom lösliga TNF-receptorer.
Dessutom har det framförts hypotesen att olika mekanismer som ligger till grund för inflammatoriska tillstånd kan ha olika konsekvenser för åldrandet. Till exempel har inflammaging associerats med inflammation orsakad av DNA-skador, men inte av muskelsammandragningar. Detta stämmer överens med den bevisade antiinflammatoriska effekten av fysisk aktivitet.
Denna nya förståelse av inflammation som ett mångfacetterat fenomen stöder alla näringsmässiga, beteendemässiga och neuromodulerande interventioner som kan främja uppreglering av antiinflammatoriska reaktioner när balansen mellan stressfaktorer och immunresponsen störs.
Verktyg för att hantera inflammation
Diet
Bland de modifierbara faktorerna som kan manipuleras för att hantera inflammation har kost en relevant position. Den typiska västerländska dieten, kännetecknad av höga intag av raffinerade sockerarter (dvs. godis, läsk, raffinerade korn), mättade och omega-6-fettsyror (särskilt bearbetat kött), och salt har associerats med insulinresistens, dyslipidemi, sympatisk nervsystem och överstimulering av renin-angiotensinsystem och oxidativ stress - alla faktorer som starkt kan bidra till inflammering. Å andra sidan är dieter som kännetecknas av högre intag av fullkorn, grönsaker, frukt, nötter och fisk alla förknippade med bättre inflammatoriska profiler.
En nyligen intressant studie genomförd med hjälp av den brittiska Biobank-datauppsättningen, framhöll hur minskning av kronisk systemisk & nbsp; inflammation via dietinsatser (dvs. dieter som är rika på grönsaker, frukt, fisk i motsats till dieter som är rika på bearbetat kött) kan vara en effektiv primär och / eller kompletterande strategi för att öka sömnkvaliteten. Av avgörande betydelse förmedlade systemisk kronisk inflammation mätt med C-reaktiva proteinnivåer och neutrofil till lymfocytförhållande sambandet mellan diethälsa och sömnkvalitet.
Fysisk aktivitet
Utöver andra multipla fördelaktiga funktionella och psykologiska effekter, träning är också en av de mest effektiva beteendemässiga interventionerna för att hantera systemisk inflammation med låg kvalitet: måttlig fysisk aktivitet förbättrar antioxidantrespons, minskar oxidativ stress och pro-inflammatoriska signaler och förbättrar följaktligen endotelfunktionen, främjar funktionell prestanda och hälsosamt åldrande.
Träningsutbildning föreslogs också för att förbättra defekterna i det intracellulära kvalitetskontrollsystemet – inklusive proteasomfunktion och DNA-reparationssystem – som anses vara en underliggande orsak till kronisk inflammation och åldrande. Regelbunden träning har också rapporterats öka cell- och slemhinneimmunfunktionen genom att modulera uttryck av avgiftliknande receptorer och cytokiner.
Den kolinergiska antiinflammatoriska vägen och nya neuromodulering närmar sig
Det finns en annan viktig huvudperson som är involverad i regleringen av det inflammatoriska tillståndet och som kan riktas in för att främja ett antiinflammatoriskt tillstånd – det autonoma systemet.
För cirka 20 år sedan, en forskning & nbsp; grupp ledd av Kevin J. Tracey fann att i närvaro av perifer inflammation meddelar afferenta signaler från vagalnerven CNS som i sin tur aktiverar den efferenta vagusnerven. Den efferenta armen på denna “inflammatoriska reflex ” har som mål att motverka det inflammatoriska tillståndet. Denna väg inducerar den miltnerven att frigöra noradrenalin i mjälten som i sin tur leder till frisättning av T-cell-härledd acetylkolin. Neurotransmitteren acetylkolin som frigörs i slutet av denna väg (därav namnet “kolinergisk antiinflammatorisk väg ”) hämmar frisättningen av pro-inflammatoriska cytokiner med makrofager, vilket nedreglerar inflammation.
I synnerhet kan indirekta och direkta tekniker, såsom meditation och neuromodulering av vagalnerven, aktivera den kolinergiska antiinflammatoriska vägen, vilket minskar kronisk inflammation med låg kvalitet i samband med många kroniska sjukdomar.
Flera randomiserade kontrollerade studier utförda med Parasym-enheten har visat att icke-invasiv vagusnervstimulering (nVNS) kan minska pro-inflammatoriska cytokinnivåer jämfört med skamstimulering i olika patientpopulationer. I en studie genomförd & nbsp; hos patienter med hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion resulterade neuromodulering med Paraym-anordning i en signifikant minskning av TNF-a- och IL-8-nivåer tillsammans med förbättring av den globala längsgående stammen och livskvaliteten.
Dessutom reducerade Parasym nVNS signifikant TNF-a-nivåer tillsammans med förmaksflimmerbörda hos patienter med paroxysmal förmaksflimmer jämfört med placebo. Potentialen för icke-invasiv vagal nervstimulering för att positivt modulera immunsvaret har vidare visats genom en annan studie som genomfördes med Parasym-anordningen hos patienter med icke-småcellig lungcancer där vagal nervstimulering ensam eller kombination med strålbehandling förstärkte den stimulerande profilen för tumör infiltrerade CD8 + T-celler som tippade balansen från ett övergripande undertryckande till ett mer tumoricidalt immunsvar (**).
Perspektiv
Inflammation är ett av de mest komplexa och avgörande fenomenen i människokroppen som ansvarar för både upprätthållandet av homeostas och god hälsa och utvecklingen av irreversibelt försvagande sjukdomar. Medan en viss ökning av basinflammation kan vara fysiologisk och anpassningsbar, bör utdragen eller dysreglerad inflammation kontrolleras och motverkas av livsstilsfaktorer eller terapeutiska ingrepp, där det rekommenderas. nVNS har väletablerade antiinflammatoriska egenskaper genom aktivering av den kolinergiska vägen och har visat sig minska inflammation i vissa kliniskt känsliga patientpopulationer.
I komplexa patologiska och fysiologiska tillstånd, såsom inflammatoriska relaterade sjukdomar, & nbsp; enmålsterapier kanske inte är fullt effektiva om de inte tar hänsyn till det underliggande nätverket av interaktioner mellan sammanflätade genetiska, epigenetiska, transkriptomiska, metabolomiska och fenotypiska nivåer. En systemisk multimodal strategi är troligen den mest lämpliga för att bana ett sätt för en era med mer personlig vård.
Referenser:
OHAD PARNES, “INFLAMMATION”, 2008, THE LANCET
How to Get the Best From Your Immune System
Hotamisligil GS. Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders. Nature. 2017 Feb 8;542(7640):177-185. doi: 10.1038/nature21363. PMID: 28179656.
Furman D, Campisi J, Verdin E, Carrera-Bastos P, Targ S, Franceschi C, Ferrucci L, Gilroy DW, Fasano A, Miller GW, Miller AH, Mantovani A, Weyand CM, Barzilai N, Goronzy JJ, Rando TA, Effros RB, Lucia A, Kleinstreuer N, Slavich GM. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1822-1832. doi: 10.1038/s41591-019-0675-0. Epub 2019 Dec 5. PMID: 31806905; PMCID: PMC7147972.
Singh N, Baby D, Rajguru JP, Patil PB, Thakkannavar SS, Pujari VB. Inflammation and cancer. Ann Afr Med. 2019 Jul-Sep;18(3):121-126. doi: 10.4103/aam.aam_56_18. PMID: 31417011; PMCID: PMC6704802.
Hu, R., Xie, Y., Lu, B., Li, Q., Chen, F., Li, L., Hu, J., Huang, Y., Li, Q., Ye, W., Li, R., Liu, N., Huang, J., Zhang, Z., Zhou, L., He, M., Fan, W., Liu, J., Wen, J., Chen, L., Yang, Y., Li, Y., Fan, D., & Zhu, X. (2018). Metabolic inflammatory syndrome: a novel concept of holistic integrative medicine for management of metabolic diseases. AME Medical Journal, 3(4). doi:10.21037/amj.2018.03.11
Koelman, L., Pivovarova-Ramich, O., Pfeiffer, A.F.H. et al. Cytokines for evaluation of chronic inflammatory status in ageing research: reliability and phenotypic characterisation. Immun Ageing 16, 11 (2019).
Kölliker-Frers R, Udovin L, Otero-Losada M, Kobiec T, Herrera MI, Palacios J, Razzitte G, Capani F. Neuroinflammation: An Integrating Overview of Reactive-Neuroimmune Cell Interactions in Health and Disease. Mediators Inflamm. 2021 May 31;2021:9999146. doi: 10.1155/2021/9999146. PMID: 34158806; PMCID: PMC8187052.
Suzuki K. Chronic Inflammation as an Immunological Abnormality and Effectiveness of Exercise. Biomolecules. 2019 Jun 7;9(6):223. doi: 10.3390/biom9060223. PMID: 31181700; PMCID: PMC6628010.
Liu J, Li S, Zhang S, Liu Y, Ma L, Zhu J, Xin Y, Wang Y, Yang C, Cheng Y. Systemic immune-inflammation index, neutrophil-to-lymphocyte ratio, platelet-to-lymphocyte ratio can predict clinical outcomes in patients with metastatic non-small-cell lung cancer treated with nivolumab. J Clin Lab Anal. 2019 Oct;33(8):e22964. doi: 10.1002/jcla.22964. Epub 2019 Jul 8. PMID: 31282096; PMCID: PMC6805305.
Hepsomali P, Groeger JA. Examining the role of systemic chronic inflammation in diet and sleep relationship. J Psychopharmacol. 2022 Sep;36(9):1077-1086. doi: 10.1177/02698811221112932. Epub 2022 Jul 21. PMID: 35861213; PMCID: PMC9516605.
Malesza IJ, Malesza M, Walkowiak J, Mussin N, Walkowiak D, Aringazina R, Bartkowiak-Wieczorek J, Mądry E. High-Fat, Western-Style Diet, Systemic Inflammation, and Gut Microbiota: A Narrative Review. Cells. 2021 Nov 14;10(11):3164. doi: 10.3390/cells10113164. PMID: 34831387; PMCID: PMC8619527.
Capuron L, Delzenne N, Doré J, Franceschi C, Lehtinen MJ, Recker T, Salvioli S, Visioli F. Health relevance of the modification of low grade inflammation in ageing (inflammageing) and the role of nutrition. Ageing Res Rev. 2017 Nov;40:95-119. doi: 10.1016/j.arr.2017.09.001. Epub 2017 Sep 9. PMID: 28899766.
El Assar M, Álvarez-Bustos A, Sosa P, Angulo J, Rodríguez-Mañas L. Effect of Physical Activity/Exercise on Oxidative Stress and Inflammation in Muscle and Vascular Aging. Int J Mol Sci. 2022 Aug 5;23(15):8713. doi: 10.3390/ijms23158713. PMID: 35955849; PMCID: PMC9369066.
