Reumatoid artrit: nya behandlingsmöjligheter
 |
Dr Elisabetta Burchi, MD, MBA Translational Research Lead på Parasym. Redaktör: Dr. Greta Dalle Luche, PhD, Head of R&D |
Reumatoid artrit: nya behandlingsvägar i skärningspunkten mellan psykoneuroimmunologi
Samsjukligheten mellan immunmedierade inflammatoriska sjukdomar, såsom artrit, och affektiva störningar, såsom depression, har länge varit känd, men har först nyligen förklarats genom möjligheten av gemensamma patofysiologiska mekanismer.
Reumatoid artrit (RA) är den vanligaste formen av autoimmun artrit och en av de mest förekommande kroniska inflammatoriska sjukdomarna. RA behandlas i allmänhet med antiinflammatoriska terapier, där hämning av tumörnekrosfaktor (TNF) utgör hörnstenen. TNF-blockad har historiskt uppnåtts farmakologiskt och mer nyligen genom neuromodulering, vilket kan minska risken för allvarliga biverkningar.
Tidigare och nyliga framsteg i den mekanistiska förståelsen och behandlingen av RA har även bidragit till utvecklingen av behandlingar för andra autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar, inklusive behandlingsresistent depression. RA:s behandlingshistoria är ett relevant exempel på hur nya mekanistiska paradigm kan korsbefrukta olika medicinska specialiteter och, viktigast av allt, förbättra patientvården.
Reumatoid artrit – klinisk bild och diagnos
Reumatoid artrit (RA) tillhör den bredare kategorin artritsjukdomar som, likt artros, är reumatiska sjukdomar som påverkar lederna och kännetecknas av smärta åtföljd av stelhet och begränsad rörlighet i de drabbade lederna.
Det är viktigt att notera att medan artros främst är en degenerativ och inte inflammatorisk sjukdom – trots att dess andra benämning ”osteoartrit” kan antyda detta – är artriter kroniska inflammatoriska sjukdomar av autoimmunt ursprung som kan utvecklas i alla åldrar, även hos barn.
RA uppstår sannolikt genom en kombination av slumpmässiga biologiska händelser och samverkande miljöfaktorer hos en genetiskt predisponerad individ, vilket leder till bristande immunologisk tolerans och (främst synovial) inflammation.
Liksom många autoimmuna sjukdomar drabbar RA minst dubbelt så många kvinnor som män, med en global genomsnittlig prevalens på cirka 0,5 %, som varierar avsevärt mellan olika länder och regioner. Insjuknandet kulminerar runt 50 års ålder.
Trots att RA är känd för att påverka lederna är det ett systemiskt syndrom. Den främsta kliniska egenskapen är ledsvullnad, vilket återspeglar inflammation i ledens synovialmembran.
Ledsvullnad kan åtföljas av extraartikulära manifestationer såsom reumatoida noduli (fasta knölar under huden, ofta över utsatta leder), lungengagemang (t.ex. interstitiell lungsjukdom), kardit (hjärtinflammation), vaskulit, accelererad ateroskleros samt depression.
Även om det inte finns ett enskilt diagnostiskt test för RA uppvisar typiska patienter ömma och svullna leder i symmetriskt mönster, morgonstelhet som förbättras vid rörelse samt avvikande laboratorievärden. Typiska biomarkörer är reumatoid faktor och antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider (anti-CCP), tillsammans med inflammationsmarkörer såsom förhöjt C-reaktivt protein och sänkningsreaktion.
TNF-blockad för att behandla inflammation: början på en ny era
Ur ett mekanistiskt perspektiv drivs RA:s progression av en inflammatorisk miljö reglerad av ett komplext nätverk av cytokiner och kemokiner.
Ett avgörande genombrott kom 1989 när Brennan et al. föreslog att tumörnekrosfaktor (TNF) är en central cytokin i RA:s patofysiologi.
Upptäckten av TNF:s centrala roll och utvecklingen av monoklonala antikroppar öppnade vägen för en terapeutisk revolution. Genom att blockera TNF med infliximab (senare marknadsfört som Remicade®) kan man kraftigt minska överuttrycket av andra proinflammatoriska cytokiner såsom IL-1, IL-6 och IFN-γ.
TNF-blockad visade hög effektivitet mot både RA:s patogenes och dess kliniska manifestationer, inklusive depression – dess vanligaste samsjuklighet. Inflammation kan påverka flera system, inklusive centrala nervsystemet, och bidra till smärta och affektiva störningar.
Cytokiner bidrar till central sensitisering (ökad känslighet i centrala nervsystemets nociceptorer), vilket leder till långvarig smärta och psykiskt lidande – ett fenomen som inte är exklusivt för RA utan även förekommer vid andra ledsjukdomar.
Nuvarande behandlingsalgoritm
Behandling av RA baseras idag på att mäta sjukdomsaktivitet med sammansatta index. Målet är att minska inflammationen, eftersom den driver ledskada, funktionsnedsättning och samsjuklighet.
Grunden i behandlingen är sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), inklusive konventionella syntetiska läkemedel såsom metotrexat och biologiska läkemedel såsom anti-TNF-antikroppar och JAK-hämmare.
NSAID och glukokortikoider används också, men dessa förebygger inte långsiktig ledskada och kan ha betydande biverkningar.
Nya terapeutiska möjligheter för RA och andra immunmedierade inflammatoriska sjukdomar
Trots förbättrade prognoser svarar många patienter inte på befintliga behandlingar, vilket gör behovet av nya terapier stort.
Vagusnervstimulering (VNS) är en lovande behandlingsstrategi. Genom aktivering av den kolinerga antiinflammatoriska reflexen kan VNS minska nivåerna av inflammatoriska cytokiner, inklusive TNF, och därigenom utöva riktade antiinflammatoriska effekter.
Flera mindre pilotstudier har visat att både invasiv och transkutan VNS kan minska sjukdomsaktiviteten vid RA, mätt genom reduktion av DAS28-CRP och minskat antal svullna leder. Den icke-invasiva metoden var billigare och bättre tolererad.
Studier inom andra autoimmuna sjukdomar har också visat att VNS-enheter kan minska trötthet vid Sjögrens syndrom och lupus samt lindra smärta vid fibromyalgi.
Dessa resultat öppnar vägen för större randomiserade studier för att bättre förstå vagusnervens roll vid smärta och inflammation samt optimera dos och behandlingsfrekvens.
Referenser:
