Hälso- och sjukvård vid en ny gräns: att behandla åldrande som en modifierbar riskfaktor
Under de senaste decennierna har medicinen genomgått en gradvis förändring från att vara generellt ”sjukdomsorienterad” och inriktad på behandling av sjukdomar till att bli mer holistiskt intresserad av riskfaktorer och förebyggande av sjukdomar. Även om denna perspektivförändring ännu inte har översatts fullt ut till klinisk praxis, kan forskning och samtida kultur redan ha gått vidare. Idag strävar många efter en ”positiv medicin” som inte bara kan återställa hälsan, utan också öka individers välbefinnande genom att främja deras självförmåga att leva ett hälsosammare och ännu lyckligare liv. Vid denna nya gräns inom hälso- och sjukvården finns det tvärvetenskapliga området gerovetenskap, som studerar de förhållanden som är förknippade med åldrandet i syfte att förlänga de friska och aktiva åren i livet.
Är åldrande ett oåterkalleligt fenomen? Gerovetenskapens uppdrag
Åldrande, det vill säga den ökade risken för att en organism förlorar sin funktionsförmåga med stigande ålder, har alltid betraktats som ett biologiskt oåterkalleligt fenomen. Följaktligen har åldrande aldrig behandlats som en sjukdom, trots att det har visat sig vara en viktig riskfaktor för ett stort antal sjukdomar (bland annat hjärt-kärlsjukdomar och cancer) som alla har ett direkt samband med försämrad livskvalitet och ökad dödlighet.
Nyare experimentella data har kompletterat dessa epidemiologiska bevis och visat ett orsakssamband mellan åldrande och ökad förekomst av kroniska åldersrelaterade sjukdomar (ARD). Nya bevis pekar på en gemensam uppsättning grundläggande biologiska mekanismer som skulle ligga till grund för både åldrande och ARD. En viktig konsekvens av denna forskning är att ett primärt mål för medicinen bör bli åldrandeprocessen snarare än enskilda åldersrelaterade sjukdomar.
Kronologisk ålder kontra biologisk ålder
Som en modern version av den gamla traditionen med livselixiret visar gerovetenskapen att det är vetenskapligt möjligt att förändra den degenerationsprocess som är inbyggd i vår biologi. Denna nya syn på åldrandet som ett reversibelt fenomen och en modifierbar riskfaktor härrör från en särskild tankegång som kallas ”disposable soma theory” (teorin om disponibla kroppar). Kortfattat beskriver teorin åldrandets fenotyp som resultatet av en progressiv ackumulering av molekylära skador som överbelastar cellernas underhållssystem.
Dessa underhållsmekanismer som skyddar cellernas status quo till en viss energikostnad har visat sig påverkas av olika faktorer, från kost till stresshantering. Det är möjligheten att modifiera dessa åldringsfaktorer och deras dynamiska samspel på molekylär, beteendemässig eller miljömässig nivå som skapar möjligheten att fördröja, kontrollera eller undvika åldersrelaterade sjukdomar och i slutändan åldrandets fenotyp.
Denna nya förståelse av åldrande har lett till identifieringen av biomarkörer som bättre kan användas för att beskriva en individs funktionsförmåga, välbefinnande och risk att utveckla ARD, och som i slutändan kan ersätta det statiska begreppet kronologisk ålder med det dynamiska begreppet biologisk ålder.
En potentiell biomarkör som har väckt stort intresse under de senaste åren är DNA-metylering. Uppskattningar av biologisk ålder baserade på kombinationer av metyleringsvärden på specifika platser i genomet (dvs. epigenetiska klockor) har visat sig vara mycket bättre på att förutsäga åldrandets konsekvenser, inklusive dödlighet av alla orsaker, hälsolivslängd, fysisk och kognitiv funktion, än kronologisk ålder, och framför allt på att differentiera sjukdoms- och dödlighetsrisker mellan individer i samma ålder.
Hur man återställer biologisk ålder: potentiella mål och potentiella interventioner
Förekomsten av flera sjukdomar och medicinska tillstånd hos samma person, så kallad multimorbiditet, kan ses som en multisystemisk manifestation av ett avancerat åldrande. Inom denna ram skulle en inriktning på bevarade åldringsprocesser potentiellt kunna störa behandlingen och förloppet av många kroniska åldersrelaterade kliniska problem. För att parafrasera vad som sagts tidigare: om kronologisk ålder per definition är en enkelriktad vektor, kan biologisk ålder potentiellt modifieras tillsammans med de flesta åldersrelaterade hälsoutfallen.
Denna förväntan stöds av flera studier som genomförts i modellsystem som har klarlagt rollen och plasticiteten hos många åldrande cellulära signalvägar. Till exempel är signalvägarna Target of Rapamycin (TOR) och insulin signalvägarna anmärkningsvärt bevarade över stora evolutionära avstånd, och det faktum att inriktning på dessa signalvägar ökar både livslängden och hälsolivslängden hos modellorganismer har lyft fram idén om interventioner hos människor.
Andra biomarkörer för åldrande har framkommit i grundliga studier av livslängd hos människor. Det finns starka belägg för att ökad aktivering av proinflammatoriska och interferonvägar ökar den biologiska (dvs. epigenetiska) åldern i förhållande till den kronologiska åldern. På grundval av detta anses nu ”inflammaging” – ökningen av inflammationsbiomarkörer under åldrandet – vara ett tydligt tecken på accelererat åldrande (Inflammation – ett tveeggat svärd).
Andra studier har visat att åldrande är förknippat med hyperadrenerga tillstånd där obalanser i det autonoma nervsystemets aktivitet är en varningssignal för vaskulär risk och en faktor som påverkar vaskulär hälsa. Mått på autonom obalans, såsom minskad hjärtfrekvensvariabilitet (HRV) (Autonom tonus och hjärtfrekvensvariabilitet), kan vara biomarkörer för avancerad biologisk ålder. Dålig HRV har identifierats som en relevant faktor i utvecklingen av många olika sjukdomar. Till exempel har konsekvenserna av minskad parasympatisk aktivitet undersökts i stora kohortstudier av stroke, och det har framförts hypotesen att livslängden kan förlängas genom att minska den sympatiska överaktiviteten. Studier av hundraåringar tyder faktiskt på att hög HRV kan spela en roll för exceptionell livslängd.
Nurosyms neuromodulering av det autonoma systemet har visat sig öka HRV hos friska individer såväl som hos komplexa patientgrupper, inklusive personer med allvarliga hjärt-kärlsjukdomar. Neuromodulering av det autonoma nervsystemet verkar vara mest effektiv hos individer med lägre vagal tonus, vilket tyder på att den kan ha en övergripande återbalanseringseffekt på det autonoma systemet snarare än en förstärkning av den parasympatiska effekten. Även om det inte är bevisat att ökad HRV leder till ökad livslängd, erkänns fördelarna med autonom återbalansering vid kroniska tillstånd som orsakas av autonom dysregulation (såsom hjärtsvikt) i allt högre grad.
De skyddande effekterna av den kolinerga antiinflammatoriska vägen som aktiveras under parasympatisk aktivitet har visats i djurmodeller av hjärtinfarkt/ischemi-reperfusion. Bevis hos människor stöder en skyddande roll för vagusnerven vid cancer och särskilt i det metastatiska stadiet, troligen medierad av både minskad oxidativ stress och överdriven sympatisk aktivitet.
Ytterligare ny forskning har visat att människans biologiska ålder är känslig för specifika ingrepp. Även om de viktigaste molekylära faktorerna som förmedlar de skyddande effekterna fortfarande behöver klargöras fullständigt, finns det starka bevis för att kalorirestriktion och livsstilsförändringar som innefattar motion kan bromsa eller till och med vända den biologiska klockan. Pågående kliniska prövningar testar vitamin D, metformin, rapamycin, senolytika, NAD-prekursorer och sirtuinaktiverande föreningar för deras potential att öka hälsan och livslängden.
Vagal neuromodulering har visat spännande potential som terapeutisk intervention vid kognitiv försämring genom att reglera cerebral perfusion och förbättra parasympatisk modulering av det kardiovaskulära systemet, samt vid cancerprogression genom att minska oxidativ stress, systemisk inflammation och sympatisk aktivitet samt öka cellulär immunitet.
Bryan Johnsons projekt Blueprint: att kombinera faktorer som styr åldrandet
På den komplicerade vägen mot full förståelse av samspelet mellan de faktorer som påverkar åldrandeprocessen kan man frestas att försöka påskynda omvandlingen av de senaste rönen till potentiella kliniska och livsstilsmässiga interventioner, samtidigt som man följer och bortser från forskningsparadigmet.
Bryan Johnson är en framgångsrik entreprenör, grundare av Braintree Venmo och Kernel, som 2020 lanserade ”Project Blueprint”, ett projekt med målet att avslöja status quo för dagens anti-aging-vetenskap. Projektets radikalitet ligger i metodiken: Bryan har samlat ett team av läkare och forskare i världsklass för att följa den biologiska åldern jämfört med den kronologiska åldern hos hans egna 78 organ som svar på näringsmässiga, beteendemässiga, farmakologiska och neuromodulerande interventioner som utformats av teamet och baseras på de senaste vetenskapliga rönen.
Målet är att ta fram en daglig kost- och träningsrutin som är optimerad för att vända den biologiska åldern hos Bryans organ och eventuellt extrapolera en lista över åtgärder som kan användas av andra följare. I linje med detta mål publicerar Bryan och hans team kontinuerligt hela behandlingsförloppet och testresultaten med full transparens och tar samtidigt fram en förenklad ”startguide” med kostförslag, kosttillskott och mått för att följa framstegen.
Bryans nuvarande protokoll är rigoröst: det innehåller strikta riktlinjer för kost (1 977 veganska kalorier per dag fördelade på specifika måltider och recept, 26 kosttillskott inklusive metformin och mikrodoser av litium), motion (en timmes träning bestående av 25 olika övningar), sömn (samma tid varje kväll, efter två timmar med glasögon som blockerar blått ljus). För att finjustera detta program övervakar Johnson ständigt sina vitala tecken och genomgår dussintals medicinska procedurer. Denna dagliga rutin kompletteras av andra veckovisa procedurer, med dussintals medicinska ingrepp och specifik träning, såsom ”5 timmars föryngrande atletisk träning” som inleds med vagal neuromodulering med hjälp av Nurosym för det relativa HRV-protokollet.
Bryans resultat efter två år med Blueprint är imponerande. Förra året minskade han sin epigenetiska ålder med 5,1 år på sju månader och saktade ner sin åldringshastighet med 28 %, vilket innebär att han åldras 277 dagar per 365 dagar.
Trots den strikta rutin som det livslånga experimentet medför, säger Bryan att han aldrig har varit lyckligare i sitt liv – inte bara på grund av resultaten i form av fördröjd åldrande, utan främst på grund av en ny livsstil. Startpunkten och huvudmålet för projektet går utöver estetisk och fysisk föryngring. Bryans huvudmål är kanske att ge sin egen kropp möjlighet att tala för sig själv när det gäller dess biologiska behov, för att bryta sig fri från självdestruktiva beteenden och uppnå optimal mental klarhet för medvetna beslut om andra aspekter av livet. Paradoxen är stark men meningsfull: att automatisera viktiga funktioner för att känna sig mer mänsklig.
Referenser:
Beaumont, David, Positive Medicine: Disrupting the Future of Medical Practice (Oxford, 2021; online edn, Oxford Academic, 19 Aug. 2021), https://doi.org/10.1093/oso/9780192845184.001.0001, accessed 15 Feb. 2023.
Franceschi C, Garagnani P, Morsiani C, Conte M, Santoro A, Grignolio A, Monti D, Capri M, Salvioli S. The Continuum of Aging and Age-Related Diseases: Common Mechanisms but Different Rates. Front Med (Lausanne). 2018 Mar 12;5:61. doi: 10.3389/fmed.2018.00061. PMID: 29662881; PMCID: PMC5890129.
Levine ME, Lu AT, Quach A, Chen BH, Assimes TL, Bandinelli S, Hou L, Baccarelli AA, Stewart JD, Li Y, Whitsel EA, Wilson JG, Reiner AP, Aviv A, Lohman K, Liu Y, Ferrucci L, Horvath S. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018 Apr 18;10(4):573-591. doi: 10.18632/aging.101414. PMID: 29676998; PMCID: PMC5940111.
Barthelemy JC, Pichot V, Hupin D, Berger M, Celle S, Mouhli L, Bäck M, Lacour JR, Roche F. Targeting autonomic nervous system as a biomarker of well-ageing in the prevention of stroke. Front Aging Neurosci. 2022 Sep 15;14:969352. doi: 10.3389/fnagi.2022.969352. PMID: 36185479; PMCID: PMC9521604.
Milne B, Hong M. Increasing longevity by decreasing sympathetic stress--early beta receptor blockade pharmacotherapy. Med Hypotheses. 2004;62(5):755-8. doi: 10.1016/j.mehy.2003.10.027. PMID: 15082101.
Dolphin H, Dukelow T, Finucane C, Commins S, McElwaine P, Kennelly SP. "The Wandering Nerve Linking Heart and Mind" - The Complementary Role of Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation in Modulating Neuro-Cardiovascular and Cognitive Performance. Front Neurosci. 2022 Jun 16;16:897303. doi: 10.3389/fnins.2022.897303. PMID: 35784842; PMCID: PMC9245542.
Lu J, Wu W. Cholinergic modulation of the immune system - A novel therapeutic target for myocardial inflammation. Int Immunopharmacol. 2021 Apr;93:107391. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107391. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33548577.
Hernández-Vicente A, Hernando D, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Vicente-Rodríguez G, Pueyo E, Bailón R, Garatachea N. Heart Rate Variability and Exceptional Longevity. Front Physiol. 2020 Sep 17;11:566399. doi: 10.3389/fphys.2020.566399. PMID: 33041862; PMCID: PMC7527628.
Johnson AA, English BW, Shokhirev MN, Sinclair DA, Cuellar TL. Human age reversal: Fact or fiction? Aging Cell. 2022 Aug;21(8):e13664. doi: 10.1111/acel.13664. Epub 2022 Jul 2. PMID: 35778957; PMCID: PMC9381899.
Campisi J, Kapahi P, Lithgow GJ, Melov S, Newman JC, Verdin E. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature. 2019 Jul;571(7764):183-192. doi: 10.1038/s41586-019-1365-2. Epub 2019 Jul 10. PMID: 31292558; PMCID: PMC7205183.
Marijke De Couck, Ralf Caers, David Spiegel, Yori Gidron, "The Role of the Vagus Nerve in Cancer Prognosis: A Systematic and a Comprehensive Review", Journal of Oncology, vol. 2018, Article ID 1236787, 11 pages, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/1236787
Caruso C, Ligotti ME, Accardi G, Aiello A, Duro G, Galimberti D, Candore G. How Important Are Genes to Achieve Longevity? Int J Mol Sci. 2022 May 18;23(10):5635. doi: 10.3390/ijms23105635. PMID: 35628444; PMCID: PMC9145989.
Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Longevity: Lesson from Model Organisms. Genes (Basel). 2019 Jul 9;10(7):518. doi: 10.3390/genes10070518. PMID: 31324014; PMCID: PMC6678192.
