Nyckeln till postviral trötthet: mekanismer och potentiella behandlingar
 |
Dr Elisabetta Burchi, MD, MBA Klinisk psykiater Ansvarig för translationell forskning på Parasym. |
Med över 4 miljoner dödsfall och omkring 200 miljoner bekräftade fall globalt på 18 månader är covid-19 den första sjukdomen sedan den spanska influensapandemin som krävt ett akut globalt hälsovårdssvar (Världshälsoorganisationen, WHO).
Trots förseningar och bristande samordning i hanteringen av folkhälsosvaret mellan länder hade per augusti 2021 totalt 4,91 miljarder vaccindoser administrerats, vilket ändrade pandemins utveckling.
Även om antalet dagliga nya covid-19-fall och covid-relaterade dödsfall kan ligga bortom sin värsta topp, är de långsiktiga effekterna av covid-19-infektion en växande folkhälsobekymmer.
De första rapporterna om covid-19-symtom som kvarstår längre än väntat går tillbaka till pandemins tidigaste månader. I december 2020 publicerade National Institute for Health and Care Excellence (NICE) riktlinjer för kliniker som erkänner att vissa patienter uppvisar långdragna multiorgansymtom och komplikationer bortom den initiala fasen av akut infektion och sjukdom.
Dessa mer långvariga följder hos överlevare av covid-19 — benämnda ”postakut covid-19” eller ”långtidscovid” — erkänns nu som ett vanligt syndrom, diagnostiserat både hos patienter som drabbats av svår akut covid-19 och hos patienter som endast haft milda eller asymtomatiska fall.
Man uppskattar att upp till 87 % av sjukhusvårdade patienter och cirka 35 % av patienter som behandlats för covid-19 utvecklar långtidscovid, vilket gör detta syndrom till ett mycket oroande hot mot folkhälsan.
Långtidscovid: symtom och orsaker
Långtidscovid är ett heterogent syndrom som är förknippat med olika kroniska symtom såsom trötthet, ihållande hosta, andfåddhet, muskel- och bensmärta, svullna nässlemhinnor, lukt- och smakbortfall, halsont, hjärtklappning, huvudvärk, sömnlöshet, kognitiv dysfunktion, svårighet att bibehålla upprätt ställning samt muskelsvaghet.
Skillnader i symtomkluster vid långtidscovid kan sannolikt förklaras av olika biologiska faktorer, bland annat:
- Direkt skada på en eller flera delar av kroppen till följd av tidigare covid-19,
- Förekomst av kvarstående SARS-CoV-2-reservoarer och därav följande kronisk inflammationsrespons,
- Dysautonomi genom infektion av endotelceller, extracardiella postganglionära sympatiska neuron eller hjärnstammen (Goldstein 2021; Proal och VanElzakker 2021),
- Reaktivering av neurotrofa patogener under förhållanden av immundysreglering som tidigare orsakats av covid-19, och
- Autoimmunitet till följd av molekylär mimikry mellan patogen- och värdproteiner. Patienter som var asymtomatiska under akut covid-19 och upplever återkommande kroniska symtom kan oftare hysa kvarstående virusreservoarer, medan patienter som utvecklar kroniska symtom efter sjukhusvård för akut covid-19 kan vara mer benägna att ha skador på en eller flera kroppsdelar.
Till skillnad från epidemiologin för akut covid-19 (där manliga patienter och personer över 50 år drabbas svårast) är drabbade av långtidscovid ofta relativt unga och i stor utsträckning kvinnor.
Denna epidemiologiska observation stödjer hypotesen att immunsystemets reaktivitet (antingen mot inflammation eller autoimmunitet) spelar en relevant roll i utvecklingen av kroniska symtom och därför bör bli ett centralt behandlingsmål.
Kvinnor har generellt starkare immunsvar än män — ur ett evolutionärt perspektiv förklarat av behovet att skydda avkomman under graviditeten — men till priset av en högre förekomst av autoimmuna sjukdomar.
Vissa studier på patienter med långtidscovid har rapporterat förekomst av autoantikroppar riktade mot olika vävnader, vilket kan förklara många vanliga symtom, från kognitiv dysfunktion till ett överdrivet eller överaktivt autonomt nervsystem (dysautonomi), med generellt högre nivåer av autoantikroppar hos kvinnor.
Dessutom har man funnit att T-celler — en grupp lymfocyter som förstör virusinfekterade celler — är betydligt mer aktiva hos kvinnor än hos män, vilket tros ge en bättre respons i det tidiga stadiet av covid-19-infektionen; emellertid tenderar virusfragment som dröjer kvar i reservoarer i kroppen i högre grad att utlösa vågor av kronisk inflammation och högre nivåer av cytokiner hos kvinnor än hos män, vilket leder till symtomen smärta, trötthet och hjärndimma som många med långtidscovid upplever.
Oberoende av vilka underliggande patofysiologiska mekanismer som är inblandade, virus- eller immunmedierade, förefaller dysfunktionell signalering i hjärnstammen vara en av de viktigaste drivkrafterna bakom symtom vid långtidscovid.
Framväxande behandlingar
Utöver de permanenta skador som den akuta infektionen kan lämna efter sig kan kvarstående infektion, kronisk inflammation och autonom dysfunktion riktas in i behandlingen av långtidscovid.
Om problemet är en kvarstående covid-19-infektion kan dessa patienter behandlas liknande den akuta fasen, med antivirala läkemedel.
Autoimmuna/inflammatoriska tillstånd kan i stället behandlas med immunsuppressiva läkemedel, såsom steroider, eller biologiska läkemedel. Andra icke-farmakologiska terapeutiska alternativ växer fram som effektiva behandlingar för hyperinflammatoriska tillstånd.
Icke-farmakologiska tekniker såsom neuromodulation kan undvika de iatrogena effekter som är förknippade med immunsuppressiva läkemedel — risker för infektion, cancersjukdom, hjärt-kärlsjukdom och benmärgssuppression — och är mycket billigare än biologiska läkemedel.
Omfattande litteratur har visat hur det autonoma nervsystemet, och särskilt vagusnerven, övervakar systemisk inflammation via ett reflektoriskt system och kan aktivera en neuronal antiinflammatorisk signal för att förebygga skadlig inflammation.
Vagusnerven kan modulera både autonoma och antiinflammatoriska effekter. Detta är möjligt genom dess afferenta parasympatiska kontroll samt via aktivering av hypotalamus–hypofys–binjure-axeln och hämning av frisättningen av tumörnekrosfaktor (TNF) alfa från mjältmakrofager.
Denna anti-TNF-alfa-effekt har också undersökts för kontroll av inflammatoriska sjukdomar såsom reumatoid artrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Elektrisk stimulering av vagusnerven har tidigare godkänts för behandling av terapiresistent epilepsi 1997 och för behandling av kronisk depression 2005.
Kliniskt kan VNS (vagusnervstimulering) uppnås farmakologiskt eller elektriskt via invasiv cervikal vagusstimulering eller icke-invasivt via örat eller genom elektroakupunktur.
Parasym:s teknik riktar in sig på den aurikulära grenen av vagusnerven som projicerar till hjärnstammen. Detta nya angreppssätt har kliniskt visats säkert modulera det autonoma nervsystemet och avsevärt minska systemisk inflammation och inducerbarheten av förmaksflimmer hos patienter med paroxysmalt förmaksflimmer.
Dessa positiva kliniska resultat för två dominerande mekanismer vid långtidscovid tyder på vikten av att undersöka denna icke-invasiva, icke-farmakologiska terapeutiska metod som ett alternativ till konventionella immunsuppressiva och biologiska läkemedel, vilka inte är utan biverkningar som inger oro hos patienter.
Parasym och långtidscovid
En nyligen genomförd studie i samarbete med Human Waves Clinic och Université Libre de Bruxelles utvärderade Parasym:s proprietära neuroteknik hos patienter med långtidscovid. Studien var framgångsrik och patienter uppvisade förbättringar i både fysiologiska och kvalitativa mått. Betydande förbättringar sågs i nivåer av trötthet, depression och klustrade långtidscovid-symtom, liksom förbättringar i autonom tonus och greppstyrka. Parasym samarbetar nu med några av världens ledande forskningscentra för autonom dysfunktion för att genomföra större randomiserade studier, med målet att tillhandahålla en säker och effektiv behandling för dem som lider av långtidscovid.
Slutsats
Efter den offentliga nödsituation som orsakades av akut covid-19 framträder långtidscovid-syndromet som den nya folkhälsoutmaningen som kräver ytterligare ansträngningar när det gäller patofysiologisk förståelse och behandlingsstrategier.
Nya rön belyser betydelsen av hyperinflammation och dysautonomi och indikerar nyttan av icke-invasiva neuromodulerande metoder.
Om författaren
Dr Elisabetta Burchi, MD, PhD, MBA
Dr Burchi är klinisk psykiater, expert på neuromodulation och leder den translationella forskningen på Parasym. Hennes postdoktorala arbete, utfört vid Albert Einstein College of Medicine, New York, USA, fokuserade på innovativa neuromodulerande behandlingsmetoder.
Referenser:
Världshälsoorganisationen, Covid-19-panel
COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of Covid-19. NICE-riktlinje [NG188] Publicerad: 18 december 2020
Why are women more prone to long Covid?, The Guardian, 13/6/2021 https://www.theguardian.com/society/2021/jun/13/why-are-women-more-prone-to-long-covid
Proal AD och VanElzakker MB (2021) Long COVID or Post-acute Sequelae of COVID-19 (PASC): An Overview of Biological Factors That May Contribute to Persistent Symptoms. Front. Microbiol. 12:698169
Fudim M, Qadri YJ, Ghadimi K, MacLeod DB, Molinger J, Piccini JP, Whittle J, Wischmeyer PE, Patel MR, Ulloa L. Implikationer för neuromodulationsbehandling för att kontrollera inflammation och relaterad organdysfunktion vid covid-19. J Cardiovasc Transl Res. 2020 Dec;13(6):894-899
Bonaz B, Sinniger V och Pellissier S (2021) Therapeutic Potential of Vagus Nerve Stimulation for Inflammatory Bowel Diseases. Front. Neurosci. 15:650971.
Dani M, Dirksen A, Taraborrelli P, m.fl. Autonom dysfunktion vid ”långtidscovid”: rational, fysiologi och behandlingsstrategier. Clin Med (Lond). 2021;21(1):e63-e67. doi:10.7861/clinmed.2020-0896
Raveendran, A. V., Jayadevan, R., & Sashidharan, S. (2021). Long COVID: An overview. Diabetes & Metabolic Syndrome, 15(3), 869–875. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2021.04.007
Proal, A.D. och VanElzakker, M.B., 2021. Long COVID or Post-acute Sequelae of COVID-19 (PASC): An Overview of Biological Factors That May Contribute to Persistent Symptoms. Frontiers in Microbiology, 12, s.1494.
Ansvarsfriskrivning: Observera att Parasym inte ger medicinsk rådgivning. Informationen är inte avsedd att ersätta vård eller råd från din läkare eller en kvalificerad vårdgivare. Rådfråga alltid din läkare för alla diagnoser och behandlingar av sjukdomar eller tillstånd, inklusive eventuella ändringar i din vårdrutin.