Ontsteking – Een tweesnijdend zwaard
 |
Dr. Elisabetta Burchi, MD, MBA Lead voor translationeel onderzoek bij Parasym. Redacteur: Dr. Greta Dalle Luche, PhD, Hoofd R&D |
Een historische excursie – van “inflammatio” tot meerdere ontstekingen
Weinig concepten in de medische theorie zijn zo duurzaam geweest als dat van ontsteking. Het woord, afkomstig van het Latijnse “inflammatio”, zou in de 1e eeuw na Christus zijn geïntroduceerd door de Romeinse encyclopedist Aulus Cornelius Celsus. Later nam de galenische geneeskunde de term over en definieerde deze aan de hand van de vijf symptomen rubor (roodheid), tumor (zwelling), calor (warmte), dolor (pijn) en functio laesa (functiestoornis).
De komst van de medische microscopie in de 19e eeuw maakte duidelijk wat traditioneel werd verklaard als het gevolg van een overmatige bloedtoevoer naar een beschadigd orgaan, en vandaag weten we dat veel verschillende cellen, cytokinen en routes bijdragen aan ontsteking, die nu wordt begrepen als een complexe en meerfasige respons van het organisme op een werkelijke of vermeende bedreiging.
Het is belangrijk onderscheid te maken tussen acute en chronische ontsteking: de eerste verwijst naar een zelfbegrenzend verdedigingsmechanisme dat gepaard gaat met herstel naar een homeostatische toestand, de tweede naar een langdurige respons die vaak samenhangt met degeneratieve processen en chronische ziekten.
Recent onderzoek heeft aangetoond dat systemische laaggradige chronische ontsteking niet alleen geassocieerd is met auto-immuunziekten – aandoeningen die primair worden veroorzaakt door doorbraken in immuuntolerantie en aanvallen op lichaamseigen componenten, zoals multiple sclerose, reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn – maar ook met verschillende metabole en neoplastische aandoeningen die samen wereldwijd de belangrijkste oorzaak vormen van invaliditeit en sterfte.
De relatie tussen ontsteking en chronische metabole ziekten kan worden geïnterpreteerd in het licht van de vele lagen evolutionair geconserveerde interacties tussen immuunrespons en metabolisme. Een goede instandhouding van dit delicate evenwicht is cruciaal voor gezondheid en is geïdentificeerd als therapeutisch doelwit bij veel van deze chronische niet-overdraagbare aandoeningen (bijv. cardiovasculaire ziekte, diabetes en kanker). Het is inmiddels algemeen erkend dat chronische subacute weefselontsteking een belangrijke etiologische component is in de pathogenese van insulineresistentie en metabole disfunctie.
In lijn met dit mechanistische inzicht is ook een andere term geïntroduceerd – “metabool inflammatoir syndroom” – die de relatie weerspiegelt tussen chronische laaggradige ontsteking en veel verschillende metabole aandoeningen – zoals obesitas, atherosclerose, dyslipidemie, niet-alcoholische leververvetting en hyperglycemie – die leiden tot insulineresistentie en uiteindelijk tot cardiovasculaire ziekte.
Chronische ontsteking is ook in verband gebracht met verschillende stappen in tumorigenese, waaronder cellulaire transformatie, proliferatie, invasie en metastase. Sterker nog: slechts een minderheid van alle kankers wordt veroorzaakt door kiembaanmutaties, terwijl het merendeel gekoppeld is aan somatische mutaties en omgevingsfactoren die samenhangen met een vorm van chronische ontsteking: tot 20% van de kankers is gelinkt aan chronische infecties, 30% kan worden toegeschreven aan tabaksrook en ingeademde verontreinigende stoffen (zoals silica en asbest), en 35% aan voedingsfactoren (20% van de kankerlast is gelinkt aan obesitas).
Een andere vaak over het hoofd geziene, maar cruciale component van de ontstekingsrespons is de communicatie tussen het systemische immuunsysteem en het centrale zenuwstelsel (CZS). We weten dat er residente immuuncellen in het CZS aanwezig zijn (d.w.z. microglia) die deelnemen aan neurogenese, synaptische plasticiteit en het onderhoud van de neuronale micro-omgeving, en dat het zenuwstelsel functionele verbindingen onderhoudt met het perifere immuunsysteem via directe adrenerge, peptiderge en catecholaminerge innervatie van lymfoïde organen en via indirecte modulatie van individuele immuuncellen door receptoren voor neuropeptiden en neurotransmitters.
Meer recent heeft het groeiende bewijs rond neuro-immuuninteracties de historische opvatting van de hersenen als immuun-geprivilegieerd ter discussie gesteld. Naast de aanwezigheid van microgliacellen blijkt het CZS namelijk gevoelig te zijn voor perifere ontstekingsgebeurtenissen: enerzijds zijn bepaalde systemische en orgaanspecifieke auto-immuunziekten, met name reumatische aandoeningen, in verband gebracht met neuro-inflammatie, terwijl anderzijds systemische ontsteking wordt gerelateerd aan het ontstaan en de progressie van leeftijdsgebonden neurodegeneratie en neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer.
Hoe systemische ontsteking en specifieke aspecten van de ontstekingsrespons te meten
Systemische ontsteking kan worden beoordeeld met verschillende biochemische of hematologische markers die routinematig in standaard bloedonderzoeken worden gemeten (bijv. C-reactief proteïne) of als ratio’s die uit deze metingen worden afgeleid (bijv. de ratio van hoogsensitief C-reactief proteïne tot albumine/prealbumine). Een interessante, nieuwe maat is de systemische immuun-inflammatie-index (SII), een geïntegreerde inflammatoire biomarker gebaseerd op neutrofielen-, lymfocyten- en trombocytenaantallen:
SII= [trombocyten] x [neutrofielen]/ [lymfocytenratio].
De SII-index werd aanvankelijk gebruikt om de prognose van patiënten met solide tumoren en coronairlijden te beoordelen en wordt nu beschouwd als een accurate weerspiegeling van de inflammatiestatus. Opvallend is dat systemische ontsteking gemeten met de SII-index geassocieerd is met een verhoogd risico op kankerincidentie, met potentieel voor vroege identificatie van ziekte in het jaar voorafgaand aan de klinische diagnose, met name bij colorectale en longkanker.
Om een betere resolutie en dieper inzicht te krijgen in de specifieke aspecten van geactiveerde immuun-inflammatoire routes, kunnen we cytokinen meten: krachtige oplosbare immuunmediatoren die als gevoelige doelwitbiomarkers kunnen dienen voor pro-inflammatoire (bijv. IL-1β, IL-2, IL-8, IL-12p70, TNF-α, IFN-γ), anti-inflammatoire (bijv. IL-4, IL-10) of gemengde (bijv. IL-6, IL-13) activiteit. Enkelvoudige metingen van geselecteerde cytokinen blijken representatief te zijn voor iemands gemiddelde ontstekingsniveau over tijd en geschikt voor gebruik in prospectieve epidemiologische en klinische studies.
Het immuunsysteem versterken of in balans brengen? Een interessant antwoord uit langlevendheidsstudies
Zoals de aurea mediocritas, ofwel het gouden midden, in het algemeen zou suggereren: “het immuunsysteem draait veel minder om het uitoefenen van kracht dan om het vinden van balans”, zoals Matt Richtel schreef voor The New York Times. Dat betekent dat het behoud van een goede gezondheid afhangt van een optimale balans tussen externe en interne stressoren en de immuunrespons, in plaats van van het ongericht versterken van de immuunrespons of het drastisch verminderen van immuunbedreigingen.
In lijn met deze gedachte suggereren langlevendheidsstudies dat hoewel laaggradige ontsteking geassocieerd is met leeftijdsgerelateerde achteruitgang van veel functionele systemen (de zogeheten “inflammaging”), de balans tussen pro- en anti-inflammatoire mediatoren relevanter is voor gezond ouder worden dan de absolute waarden van diezelfde mediatoren.
Het lijkt erop dat menselijke langlevendheid paradoxaal genoeg compatibel is met een zekere mate van leeftijdsgebonden toename van pro-inflammatoire markers in bloed en weefsels, mits deze optimaal wordt tegengebalanceerd door een gelijktijdige opregulatie van anti-inflammatoire responsen. Zo zouden langlevende mensen beschermd kunnen zijn tegen de schadelijke effecten van inflammaging door hoge niveaus van anti-inflammatoire moleculen, zoals oplosbare TNF-receptoren.
Bovendien is verondersteld dat verschillende mechanismen die aan de inflammatoire status ten grondslag liggen, verschillende gevolgen kunnen hebben voor veroudering. Zo is inflammaging in verband gebracht met ontsteking geïnduceerd door DNA-schade, maar niet door spiercontractie. Dit is consistent met de aangetoonde anti-inflammatoire rol van lichamelijke activiteit.
Dit nieuwe begrip van ontsteking als een veelzijdig fenomeen ondersteunt alle voedings-, gedrags- en neuromodulatoire interventies die de opregulatie van anti-inflammatoire responsen kunnen bevorderen wanneer de balans tussen stressoren en de immuunrespons verstoord is.
Instrumenten om ontsteking te beheersen
Voeding
Onder de beïnvloedbare factoren die kunnen worden ingezet om ontsteking te beheersen, neemt voeding een belangrijke plaats in. Het typische westerse voedingspatroon, gekenmerkt door hoge innames van geraffineerde suikers (bijv. snoep, frisdrank, geraffineerde granen), verzadigde vetten en omega-6-vetzuren (vooral in bewerkt vlees), en zout, is in verband gebracht met insulineresistentie, dyslipidemie, overstimulatie van het sympathische zenuwstelsel en het renine-angiotensinesysteem, en oxidatieve stress — allemaal factoren die sterk kunnen bijdragen aan inflammaging. Daarentegen worden voedingspatronen met een hogere inname van volkorenproducten, groenten, fruit, noten en vis geassocieerd met betere ontstekingsprofielen.
Een recente interessante studie op basis van de UK Biobank-dataset liet zien hoe het verminderen van chronische systemische ontsteking via dieetinterventies (bijv. diëten rijk aan groenten, fruit en vis versus diëten rijk aan bewerkt vlees) een effectieve primaire en/of aanvullende strategie kan zijn om de slaapkwaliteit te verbeteren. Cruciaal is dat systemische chronische ontsteking, gemeten via C-reactief proteïnewaarden en de neutrofiel-lymfocytenratio, de relatie tussen dieetgezondheid en slaapkwaliteit medieerde.
Lichamelijke activiteit
Naast talrijke andere gunstige functionele en psychologische effecten is bewegen ook een van de meest effectieve gedragsinterventies om laaggradige systemische ontsteking aan te pakken: matige lichamelijke activiteit versterkt de antioxidatieve respons, vermindert oxidatieve stress en pro-inflammatoire signalen, en verbetert daardoor de endotheel functie, wat functionele prestaties en gezond ouder worden bevordert.
Beweegtraining zou ook de defecten in het intracellulaire kwaliteitscontrolesysteem kunnen verbeteren — waaronder proteasoomfunctie en DNA-reparatiesystemen — wat wordt beschouwd als een onderliggende oorzaak van chronische ontsteking en veroudering. Regelmatige beweging is bovendien gerapporteerd de cellulaire en mucosale immuunfunctie te verhogen door de expressie van Toll-like receptoren en cytokinen te moduleren.
De cholinerge anti-inflammatoire route en nieuwe neuromodulatiebenaderingen
Er is nog een belangrijke protagonist betrokken bij de regulatie van de inflammatoire toestand die kan worden gericht om een anti-inflammatoire toestand te bevorderen — het autonome systeem.
Ongeveer 20 jaar geleden ontdekte een onderzoeksgroep onder leiding van Kevin J. Tracey dat bij perifere ontsteking afferente signalen van de nervus vagus het CZS informeren, dat op zijn beurt de efferente vagus activeert. Het efferente deel van deze “inflammatoire reflex” heeft als doel de ontstekingsstatus tegen te balanceren. Deze route zet de miltzenuw aan tot afgifte van noradrenaline in de milt, wat vervolgens leidt tot afgifte van door T-cellen afkomstig acetylcholine. De neurotransmitter acetylcholine die aan het einde van deze route wordt vrijgegeven (vandaar de naam “cholinerge anti-inflammatoire route”) remt de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen door macrofagen en verlaagt zo de ontsteking.
Opvallend is dat indirecte en directe technieken, zoals meditatie en neuromodulatie van de nervus vagus, de cholinerge anti-inflammatoire route kunnen activeren, waardoor laaggradige chronische ontsteking die met veel chronische ziekten samenhangt afneemt.
Meerdere gerandomiseerde gecontroleerde studies met het Parasym-apparaat hebben aangetoond dat niet-invasieve nervus-vagusstimulatie (nVNS) pro-inflammatoire cytokinespiegels kan verlagen ten opzichte van schijnstimulatie in verschillende patiëntpopulaties. In een studie bij patiënten met hartfalen met behouden ejectiefractie resulteerde neuromodulatie met het Paraym-apparaat in een significante daling van TNF-α en IL-8, samen met verbetering van global longitudinal strain en kwaliteit van leven.
Verder verlaagde Parasym nVNS significant TNF-α-spiegels, samen met de belasting door atriumfibrilleren bij patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren, vergeleken met placebo. Het potentieel van niet-invasieve vagusstimulatie om de immuunrespons positief te moduleren is verder aangetoond in een andere studie met het Parasym-apparaat bij patiënten met niet-kleincellige longkanker, waarbij vagusstimulatie alleen of in combinatie met radiotherapie het stimulerende profiel van tumorinfiltrerende CD8+ T-cellen versterkte, waardoor de balans verschoof van een overwegend suppressieve naar een meer tumordodende immuunrespons (**).
Perspectief
Ontsteking is een van de meest complexe en cruciale fenomenen in het menselijk lichaam, verantwoordelijk voor zowel het behoud van homeostase en goede gezondheid als voor de ontwikkeling van onomkeerbaar invaliderende ziekten. Hoewel een zekere toename van basale ontsteking fysiologisch en adaptief kan zijn, moet langdurige of ontregelde ontsteking waar aanbevolen worden beheerst en tegengebalanceerd met leefstijlfactoren of therapeutische interventies. nVNS heeft goed onderbouwde anti-inflammatoire eigenschappen via activatie van de cholinerge route en is bewezen ontsteking te verminderen in bepaalde klinisch gevoelige patiëntpopulaties.
In complexe pathologische en fysiologische toestanden, zoals ontstekingsgerelateerde ziekten, zijn therapieën die op één enkel doelwit mikken mogelijk niet volledig effectief als zij geen rekening houden met het onderliggende netwerk van interacties tussen verweven genetische, epigenetische, transcriptomische, metabolomische en fenotypische niveaus. Een systemische multimodale aanpak is waarschijnlijk het meest geschikt om de weg te banen voor een tijdperk van meer gepersonaliseerde zorg.
Referenties:
OHAD PARNES, “INFLAMMATION”, 2008, THE LANCET
Hoe u het beste uit uw immuunsysteem haalt
Hotamisligil GS. Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders. Nature. 2017 Feb 8;542(7640):177-185. doi: 10.1038/nature21363. PMID: 28179656.
Furman D, Campisi J, Verdin E, Carrera-Bastos P, Targ S, Franceschi C, Ferrucci L, Gilroy DW, Fasano A, Miller GW, Miller AH, Mantovani A, Weyand CM, Barzilai N, Goronzy JJ, Rando TA, Effros RB, Lucia A, Kleinstreuer N, Slavich GM. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1822-1832. doi: 10.1038/s41591-019-0675-0. Epub 2019 Dec 5. PMID: 31806905; PMCID: PMC7147972.
Singh N, Baby D, Rajguru JP, Patil PB, Thakkannavar SS, Pujari VB. Inflammation and cancer. Ann Afr Med. 2019 Jul-Sep;18(3):121-126. doi: 10.4103/aam.aam_56_18. PMID: 31417011; PMCID: PMC6704802.
Hu, R., Xie, Y., Lu, B., Li, Q., Chen, F., Li, L., Hu, J., Huang, Y., Li, Q., Ye, W., Li, R., Liu, N., Huang, J., Zhang, Z., Zhou, L., He, M., Fan, W., Liu, J., Wen, J., Chen, L., Yang, Y., Li, Y., Fan, D., & Zhu, X. (2018). Metabolic inflammatory syndrome: a novel concept of holistic integrative medicine for management of metabolic diseases. AME Medical Journal, 3(4). doi:10.21037/amj.2018.03.11
Koelman, L., Pivovarova-Ramich, O., Pfeiffer, A.F.H. et al. Cytokines for evaluation of chronic inflammatory status in ageing research: reliability and phenotypic characterisation. Immun Ageing 16, 11 (2019).
Kölliker-Frers R, Udovin L, Otero-Losada M, Kobiec T, Herrera MI, Palacios J, Razzitte G, Capani F. Neuroinflammation: An Integrating Overview of Reactive-Neuroimmune Cell Interactions in Health and Disease. Mediators Inflamm. 2021 May 31;2021:9999146. doi: 10.1155/2021/9999146. PMID: 34158806; PMCID: PMC8187052.
Suzuki K. Chronic Inflammation as an Immunological Abnormality and Effectiveness of Exercise. Biomolecules. 2019 Jun 7;9(6):223. doi: 10.3390/biom9060223. PMID: 31181700; PMCID: PMC6628010.
Liu J, Li S, Zhang S, Liu Y, Ma L, Zhu J, Xin Y, Wang Y, Yang C, Cheng Y. Systemic immune-inflammation index, neutrophil-to-lymphocyte ratio, platelet-to-lymphocyte ratio can predict clinical outcomes in patients with metastatic non-small-cell lung cancer treated with nivolumab. J Clin Lab Anal. 2019 Oct;33(8):e22964. doi: 10.1002/jcla.22964. Epub 2019 Jul 8. PMID: 31282096; PMCID: PMC6805305.
Hepsomali P, Groeger JA. Examining the role of systemic chronic inflammation in diet and sleep relationship. J Psychopharmacol. 2022 Sep;36(9):1077-1086. doi: 10.1177/02698811221112932. Epub 2022 Jul 21. PMID: 35861213; PMCID: PMC9516605.
Malesza IJ, Malesza M, Walkowiak J, Mussin N, Walkowiak D, Aringazina R, Bartkowiak-Wieczorek J, Mądry E. High-Fat, Western-Style Diet, Systemic Inflammation, and Gut Microbiota: A Narrative Review. Cells. 2021 Nov 14;10(11):3164. doi: 10.3390/cells10113164. PMID: 34831387; PMCID: PMC8619527.
Capuron L, Delzenne N, Doré J, Franceschi C, Lehtinen MJ, Recker T, Salvioli S, Visioli F. Health relevance of the modification of low grade inflammation in ageing (inflammageing) and the role of nutrition. Ageing Res Rev. 2017 Nov;40:95-119. doi: 10.1016/j.arr.2017.09.001. Epub 2017 Sep 9. PMID: 28899766.
El Assar M, Álvarez-Bustos A, Sosa P, Angulo J, Rodríguez-Mañas L. Effect of Physical Activity/Exercise on Oxidative Stress and Inflammation in Muscle and Vascular Aging. Int J Mol Sci. 2022 Aug 5;23(15):8713. doi: 10.3390/ijms23158713. PMID: 35955849; PMCID: PMC9369066.