Reumatoïde artritis: nieuwe therapieën
 |
Dr. Elisabetta Burchi, MD, MBA Lead voor translationeel onderzoek bij Parasym. Redacteur: Dr. Greta Dalle Luche, PhD, Hoofd R&D |
Reumatoïde artritis: nieuwe behandelroutes op het kruispunt van psychoneuro-immunologie
De co-existentie van immuungemedieerde inflammatoire aandoeningen, zoals artritis, met affectieve stoornissen, zoals depressie, wordt al lang erkend, maar is pas recent verklaard door de mogelijkheid van gedeelde pathofysiologische mechanismen.
Reumatoïde artritis (RA) is de meest voorkomende vorm van auto-immuunartritis en een van de meest prevalente chronische inflammatoire aandoeningen. RA wordt doorgaans behandeld met ontstekingsremmende therapieën, met als speerpunt de remming van tumornecrosefactor (TNF). TNF-blokkade werd historisch farmacologisch bereikt en meer recent via neuromodulatie, waardoor patiënten ernstige bijwerkingen bespaard kunnen blijven.
Vroege en recente ontwikkelingen in het mechanistische begrip en de behandeling van RA hebben vooruitgang gebracht in de behandeling van andere auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen, waaronder therapieresistente depressie. De behandelgeschiedenis van RA is een relevant voorbeeld van hoe nieuwe mechanistische paradigma’s verschillende medische disciplines kunnen kruisbestuiven en, belangrijker nog, een verschil kunnen maken in de zorg voor patiënten.
Reumatoïde artritis – klinisch beeld en diagnose
Reumatoïde artritis (RA) valt binnen de bredere categorie van artritiden, die – net als artrosen – reumatische aandoeningen zijn die de gewrichten aantasten en gekenmerkt worden door pijn, gepaard gaand met stijfheid en beperkingen in de bewegingen van de aangedane gewrichten.
Belangrijk om op te merken is dat artrose primair een degeneratieve en geen inflammatoire aandoening is, zoals de andere benaming – “osteoartritis” – zou kunnen suggereren, terwijl artritiden chronische inflammatoire aandoeningen van auto-immune oorsprong zijn die zich op alle leeftijden kunnen ontwikkelen, zelfs bij kinderen.
RA ontstaat waarschijnlijk uit een combinatie van stochastische beschadigingen en cumulatieve omgevingsfactoren bij een genetisch gepredisponeerd individu, wat leidt tot een doorbraak van immunologische tolerantie en (primair synoviale) ontsteking.
Net als veel auto-immuunziekten treft RA minstens twee keer zoveel vrouwen als mannen, met een wereldwijde gemiddelde prevalentie van 0,5% die sterk varieert per land en regio (bijv. Noord-Amerikaanse en Noord-Europese landen hebben tot tweemaal hogere mediane prevalentiecijfers dan Zuid-Europese landen en stedelijke gebieden hebben een hogere prevalentie dan rurale gebieden) en een piekincidentie rond de leeftijd van 50 jaar.
Hoewel RA bekendstaat om het aantasten van gewrichten, is het een systemisch syndroom. De belangrijkste klinische eigenschap van RA is gewrichtszwelling, wat de ontsteking van het synoviale membraan van de aangedane gewrichten weerspiegelt.
Gewrichtszwelling kan gepaard gaan met een reeks extra-articulaire manifestaties, zoals reumatoïde noduli (d.w.z. vaste knobbels onder de huid die meestal voorkomen op overbelaste gewrichten die aan trauma onderhevig zijn, zoals vingergewrichten en ellebogen), longbetrokkenheid (bijv. interstitiële longziekte), carditis (ontsteking van het hart), vasculitis (ontsteking van de bloedvaten), versnelde atherosclerose en depressie.
Hoewel er geen diagnostische criteria voor RA bestaan, presenteert de typische patiënt zich met pijnlijke en gezwollen gewrichten in een symmetrisch patroon, ochtendstijfheid die verbetert bij bewegen, en afwijkende laboratoriumtesten. Typische biomarkers voor RA zijn reumafactor (een antistof die bij ongeveer 80% van de patiënten met gevorderde RA wordt gevonden, maar bij slechts circa 30% in vroege stadia) en antistoffen tegen cyclisch gecitrullineerde peptiden (aanwezig bij 60–70% van de RA-patiënten), samen met algemene markers van chronische ontsteking zoals anemie, verhoogde C-reactief proteïnewaarden of bezinkingssnelheid (BSE).
Blokkade van tumornecrosefactor om ontsteking te behandelen: een nieuw tijdperk begint
Vanuit mechanistisch perspectief wordt de progressie van RA aangedreven door een inflammatoir milieu dat wordt gereguleerd door een complex netwerk van cytokinen en chemokinen.
De belangrijkste doorbraak in de behandeling van RA kwam in 1989, toen Brennan et al. voor het eerst suggereerden dat “tumornecrosefactor” (TNF) een cruciaal cytokine zou kunnen zijn in de pathofysiologie van RA.
De ontdekking van de essentiële rol van TNF in de inflammatoire cascade en de verfijning van een methode om monoklonale antistoffen te produceren baanden de weg voor een therapeutische revolutie in de behandeling van RA en later van andere immuungemedieerde inflammatoire aandoeningen: het werd aangetoond dat door TNF te blokkeren met infliximab (een middel dat later werd vermarkt als Remicade®), het mogelijk is om de overexpressie van een reeks andere pro-inflammatoire cytokinen (bijv. IL-1, IL-6, GM-CSF, IFN-γ) drastisch te verminderen.
De ontdekking van infliximab, destijds bekend als cA2, bevestigde de hypothese dat de ontsteking die RA aandrijft door TNF wordt gemedieerd en door blokkade ervan kan worden onderdrukt. Infliximab was een van de eerste mAbs die het bewijs leverde voor hun gebruik als zeer doelgerichte therapieën bij immuungemedieerde inflammatoire aandoeningen.
TNF-blokkade bleek zeer effectief in het tegengaan van RA-pathogenese en klinische aspecten, waaronder depressie – de meest voorkomende comorbide aandoening. Het is bekend dat ontsteking multisystemische effecten kan hebben op het menselijk lichaam, inclusief manifestaties in het centrale zenuwstelsel (CZS) en stemmingsstoornissen (Ontsteking – een tweesnijdend zwaard). Meer specifiek is erkend dat pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF, interleukine (IL)-1, IL-6 en IL-18 een rol spelen in de ontwikkeling van bepaalde typen pijn en depressie.
Cytokinen en chemokinen dragen bij aan centrale sensitisatie (d.w.z. verhoogde responsiviteit van nociceptoren in het centrale zenuwstelsel) die resulteert in langdurige pijn en psychische belasting, een fenomeen dat niet exclusief is voor chronische, immunologisch geïnduceerde artritis, maar ook is gedocumenteerd bij jicht en degeneratieve gewrichtsaandoeningen.
Aan de andere kant is de relatie tussen RA en depressie niet unidirectioneel: depressie blijkt vaak vooraf te gaan aan het ontstaan van artritis. Deze gegevens ondersteunen het gebruik van biologische middelen (bijv. anti-TNF-antistoffen) en, breder, anti-inflammatoire benaderingen bij (ten minste een subgroep van) therapieresistente depressie.
Huidig behandelingsalgoritme
Tegenwoordig omvatten behandelalgoritmen bij RA het meten van ziekteactiviteit met samengestelde indexen. Omdat ontsteking aan de top staat van klinische gebeurtenissen (d.w.z. schade, functionele beperking en comorbiditeiten aanstuurt), is het terugdringen ervan het belangrijkste therapeutische doel.
De ruggengraat van het therapeutische regime wordt gevormd door een categorie geneesmiddelen die “disease-modifying antirheumatic drugs” (DMARD’s) worden genoemd. Deze omvatten conventionele synthetische middelen, zoals methotrexaat, leflunomide, sulfasalazine en hydroxychloroquine, en zogeheten targeted DMARD’s, waaronder monoklonale antistoffen tegen cytokinen of receptoren op leukocyten (bijv. TNF, IL-6, oplosbare TNF-receptor, CD20) en remmers van de Janus-tyrosinekinasefamilie.
Via verschillende mechanismen leiden alle DMARD’s tot minder leukocytenrekrutering in het gewricht en minder synoviale ontsteking, wat uiteindelijk helpt gewrichtsschade bij RA-patiënten te voorkomen. Terwijl conventionele synthetische DMARD’s doorgaans minder specifiek zijn en een smalle therapeutische index hebben (een beperkt dosisbereik waarin een middel effectief is zonder onaanvaardbare bijwerkingen), zijn biologische middelen en kinaseremmers minder toegankelijk door hun relatief hoge kosten.
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) worden ook gebruikt, maar voorkomen de langetermijngevolgen van RA niet. Glucocorticoïden kunnen daarentegen snel symptomatische en ziektemodificerende effecten hebben, maar brengen aanzienlijke langetermijnbijwerkingen met zich mee, zoals cardiovasculaire aandoeningen, infecties en osteoporose.
Nieuwe therapeutische routes om RA en mogelijk andere immuungemedieerde inflammatoire aandoeningen te behandelen
Hoewel de vooruitzichten voor de meeste RA-patiënten gunstig zijn, reageert een aanzienlijk deel nog steeds niet op de beschikbare behandelingen. Daarom zijn nieuwe therapieën dringend nodig.
Vaguszenuwstimulatie (VNS) vormt een veelbelovende route. Naast het verbeteren van vagale tonus heeft VNS anti-inflammatoire en analgetische eigenschappen via een complexe lus, de cholinerge anti-inflammatoire route (CAP). Activatie van de CAP door VNS leidt tot een daling van inflammatoire cytokinen, waaronder TNF, en zorgt zo voor gerichte anti-inflammatoire effecten. Dankzij deze werking is VNS een nieuwe therapeutische optie geworden bij verschillende systemische inflammatoire of pijnaandoeningen, zoals fibromyalgie, inflammatoire darmziekten en depressie.
Als pionier in de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën is RA de eerste musculoskeletale aandoening waarin VNS een proof of concept heeft laten zien. Verschillende open-label, kleinschalige pilotstudies hebben aangetoond dat VNS, zowel invasief als transcutaan, geassocieerd is met een significante afname van RA-ziekteactiviteit, klinisch gemeten via betekenisvolle dalingen in DAS28-CRP en het aantal gezwollen gewrichten. Belangrijk is dat de niet-invasieve aanpak goedkoper en veel beter verdraagbaar was, met weinig bijwerkingen, geen van alle ernstig, en allemaal spontaan hersteld zonder interventie.
Vervolgens hebben studies bij andere auto-immuun-inflammatoire syndromen laten zien dat VNS-apparaten vermoeidheid kunnen beperken bij het syndroom van Sjögren en systemische lupus, of pijn kunnen verminderen bij fibromyalgie en bij erosieve handartrose. Er blijven echter vragen bestaan, zoals de stimulatie-instellingen, de duur van de behandeling en de optimale stimulatieroute.
Deze studies banen de weg voor grotere gerandomiseerde gecontroleerde studies om de werking van de nervus vagus op pijnmechanismen beter te ontrafelen en om dosis en frequentie van VNS-stimulatie beter te bepalen bij deze musculoskeletale aandoeningen en mogelijk ook bij andere inflammatoire en pijnlijke ziekten.
Referenties:
Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8. Epub 2016 May 3. Erratum in: Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):1984. PMID: 27156434.
L. Probert, TNF and its receptors in the CNS: The essential, the desirable and the deleterious effects, Neuroscience, Volume 302, 2015, Pages 2-22,
ISSN 0306-4522,
TNF and its receptors in the CNS: The essential, the desirable and the deleterious effects
Uzzan S, Azab AN. Anti-TNF-α Compounds as a Treatment for Depression. Molecules. 2021 Apr 19;26(8):2368. doi: 10.3390/molecules26082368. PMID: 33921721; PMCID: PMC8073844.
Claudia Monaco, Jagdeep Nanchahal, Peter Taylor, Marc Feldmann, Anti-TNF therapy: past, present and future, International Immunology, Volume 27, Issue 1, January 2015, Pages 55–62, Anti-TNF therapy: past, present and future
Melsheimer R, Geldhof A, Apaolaza I, Schaible T. Remicade® (infliximab): 20 years of contributions to science and medicine. Biologics. 2019 Jul 30;13:139-178. doi: 10.2147/BTT.S207246. PMID: 31440029; PMCID: PMC6679695.
Hein, T.R., Peterson, L., Bartikoski, B.J. et al. The effect of disease-modifying anti-rheumatic drugs on skeletal muscle mass in rheumatoid arthritis patients: a systematic review with meta-analysis. Arthritis Res Ther 24, 171 (2022). The effect of disease-modifying anti-rheumatic drugs on skeletal muscle mass in rheumatoid arthritis patients: a systematic review with meta-analysis
Nerurkar L, Siebert S, McInnes IB, Cavanagh J. Rheumatoid arthritis and depression: an inflammatory perspective. Lancet Psychiatry. 2019 Feb;6(2):164-173. doi: 10.1016/S2215-0366(18)30255-4. Epub 2018 Oct 23. PMID: 30366684.
Harth M, Nielson WR. Pain and affective distress in arthritis: relationship to immunity and inflammation. Expert Rev Clin Immunol. 2019 May;15(5):541-552. doi: 10.1080/1744666X.2019.1573675. Epub 2019 Feb 11. PMID: 30669892.
Courties A, Berenbaum F, Sellam J. Vagus nerve stimulation in musculoskeletal diseases. Joint Bone Spine. 2021 May;88(3):105149. doi: 10.1016/j.jbspin.2021.105149. Epub 2021 Feb 3. PMID: 33548494.