Artrite reumatoide: nuove vie di trattamento

Dott.ssa Elisabetta Burchi, MD, MBA Responsabile della ricerca traslazionale presso Parasym. Redattore: Dott.ssa Greta Dalle Luche, PhD, Responsabile Ricerca e Sviluppo

Artrite reumatoide : nuove vie terapeutiche al crocevia della psiconeuroimmunologia

La coesistenza di malattie infiammatorie immunomediate, come l’artrite, con disturbi affettivi, come la depressione, è stata riconosciuta da tempo, ma solo recentemente spiegata dalla possibilità di meccanismi fisiopatologici condivisi comuni.

L’artrite reumatoide (RA) è il tipo più comune di artrite autoimmune e una delle malattie infiammatorie croniche più diffuse. L'artrite reumatoide viene generalmente trattata con terapie antinfiammatorie, la cui punta di diamante è l'inibizione del fattore di necrosi tumorale (TNF). Il blocco del TNF è stato storicamente ottenuto farmacologicamente e più recentemente attraverso la neuromodulazione, risparmiando ai pazienti gravi effetti collaterali.

Gli sviluppi passati e recenti nella comprensione meccanicistica e nel trattamento dell’artrite reumatoide hanno prodotto progressi nei trattamenti di altre malattie autoimmuni o infiammatorie, inclusa la depressione resistente al trattamento. La storia del trattamento dell’artrite reumatoide fornisce un esempio rilevante di come i nuovi paradigmi meccanicistici possano impollinare diverse specialità mediche e, cosa ancora più importante, fare la differenza nella cura dei pazienti.

Artrite reumatoide : quadro clinico e diagnosi

L'artrite reumatoide (AR) rientra nella più ampia categoria delle artriti che, analogamente alle artrosi, sono malattie reumatiche che colpiscono le articolazioni e sono caratterizzate da dolore accompagnato da rigidità e limitazioni nei movimenti delle articolazioni colpite.

È importante notare che mentre l’artrosi è principalmente una malattia degenerativa e non infiammatoria, come può suggerire l’altra denominazione – “osteoartrite” –, le artriti sono malattie infiammatorie croniche di origine autoimmune che possono svilupparsi in persone di tutte le età, anche nei bambini.

L'artrite reumatoide probabilmente deriva da una combinazione di insulti stocastici e fattori ambientali complessivi che si verificano in un individuo geneticamente predisposto, che porta alla violazione della tolleranza immunologica e all'infiammazione (principalmente sinoviale).

Analogamente a molte malattie autoimmuni, l’artrite reumatoide colpisce almeno il doppio delle donne rispetto agli uomini, con una prevalenza media globale dello 0,5% che varia considerevolmente a seconda dei paesi e delle aree (ad esempio, i paesi del Nord America e del Nord Europa hanno una prevalenza media fino a due volte più alta). tassi rispetto ai paesi dell’Europa meridionale e alle aree urbane hanno una prevalenza maggiore rispetto alle aree rurali) e un picco di incidenza all’età di 50 anni .

Nonostante sia nota per colpire le articolazioni, l'artrite reumatoide è una sindrome sistemica. La principale caratteristica clinica dell'artrite reumatoide è il gonfiore articolare, che riflette l'infiammazione nella membrana sinoviale delle articolazioni colpite.

Il gonfiore articolare può essere accompagnato da una serie di manifestazioni extra-articolari, come noduli reumatoidi (cioè noduli consistenti che compaiono sotto la pelle e di solito si verificano su articolazioni sovraesposte e soggette a traumi, come le articolazioni delle dita e dei gomiti ) , gonfiore polmonare coinvolgimento (ad esempio malattia polmonare interstiziale ), cardite (infiammazione del cuore), vasculite (infiammazione dei vasi sanguigni), aterosclerosi accelerata e depressione.

Sebbene non esistano criteri diagnostici per l'artrite reumatoide, il paziente tipico presenta articolazioni dolenti e gonfie in uno schema simmetrico, rigidità mattutina che migliora con il movimento e test di laboratorio anormali. I biomarcatori tipici dell'artrite reumatoide sono il fattore reumatoide (un anticorpo presente in circa l'80% dei pazienti con artrite reumatoide avanzata, ma in solo il 30% nelle fasi iniziali della malattia) e gli anticorpi contro i peptidi ciclici citrullinati (presenti nel 60-70% dei pazienti con artrite reumatoide). pazienti con artrite reumatoide) insieme a marcatori comuni di infiammazione cronica come anemia, livelli elevati di proteina C-reattiva o velocità di sedimentazione degli eritrociti.

Blocco del fattore di necrosi tumorale per trattare l’infiammazione: inizia una nuova era

Da un punto di vista meccanicistico, la progressione dell’artrite reumatoide è guidata da un ambiente infiammatorio regolato da una complessa rete di citochine e chemochine.

La svolta decisiva nel trattamento dell’artrite reumatoide avvenne nel 1989, quando Brennan et al. hanno suggerito per la prima volta che il “fattore di necrosi tumorale” (TNF) può essere una citochina fondamentale nella fisiopatologia dell’artrite reumatoide.

La scoperta del ruolo essenziale del TNF nella cascata infiammatoria e la messa a punto di un metodo per la produzione di anticorpi monoclonali hanno aperto la strada verso una rivoluzione terapeutica nel trattamento dell'artrite reumatoide e, successivamente, di altre malattie infiammatorie immunomediate : è stato dimostrato che bloccando il TNF attraverso infliximab (un farmaco successivamente commercializzato come Remicade ®) , è possibile ridurre drasticamente la sovraespressione di una serie di altre citochine proinfiammatorie (ad esempio IL-1, IL-6, GM-CSF, IFN -γ.).

La scoperta dell'infliximab , allora noto semplicemente come cA2, ha confermato l'ipotesi che l'infiammazione che guida l'artrite reumatoide è mediata dal TNF e può essere soppressa dal suo blocco. Infliximab è stato uno dei primi mAb a stabilire la prova di principio del loro utilizzo come terapie altamente mirate nelle malattie infiammatorie immunomediate.

Il blocco del TNF ha mostrato un’elevata efficienza nel contrastare la patogenesi dell’artrite reumatoide e gli aspetti clinici, inclusa la depressione, la sua condizione di comorbilità più frequente . È noto che l’infiammazione può avere effetti multisistemici sul corpo umano comprendendo anche manifestazioni del sistema nervoso centrale (SNC) e disturbi dell’umore

( link all'articolo sull'infiammazione di Elisabetta ). Più specificamente, alle citochine proinfiammatorie come TNF, interleuchina (IL)-1, IL-6 e IL-18 è stato riconosciuto un ruolo nello sviluppo di alcuni tipi di dolore e depressione .

Citochine e chemochine partecipano alla sensibilizzazione centrale (cioè all’aumento della reattività dei nocicettori nel sistema nervoso centrale) che provoca dolore di lunga durata e disagio psicologico, un fenomeno che non è esclusivo dell’artrite cronica indotta immunologicamente, ma che ha anche è stato documentato nella gotta e nella malattia degenerativa delle articolazioni.

D'altra parte, l'associazione tra artrite reumatoide e depressione non è unidirezionale ed è stato osservato che la depressione spesso precede l'insorgenza dell'artrite. Questi dati supportano l'uso di agenti biologici (ad esempio anticorpi anti-TNF) e, più in generale, di approcci antinfiammatori nella (almeno un sottogruppo di) depressione resistente al trattamento .

Algoritmo di trattamento attuale

Oggi, gli algoritmi di trattamento dell’artrite reumatoide prevedono la misurazione dell’attività della malattia con indici compositi. Poiché l'infiammazione è all'apice degli eventi clinici (ad esempio danno da guida, compromissione funzionale e comorbidità), la sua inversione è il principale obiettivo terapeutico.

L’ossatura del regime terapeutico è costituita da una categoria di farmaci denominati “farmaci antireumatici modificanti la malattia” (DMARD). Questi comprendono farmaci sintetici convenzionali, come metotrexato, leflunomide, sulfasalazina e idrossiclorochina, e i cosiddetti DMARD mirati, che comprendono anticorpi monoclonali contro citochine o recettori espressi sui leucociti (ad esempio TNF, IL-6, recettore solubile per TNF, CD20) e inibitori della famiglia delle tirosin chinasi Janus.

Attraverso diversi meccanismi, tutti i DMARD portano ad un ridotto reclutamento di leucociti nell'articolazione e ad una minore infiammazione sinoviale che infine contribuiscono a prevenire il danno articolare nei pazienti con artrite reumatoide. Mentre i DAMRD sintetici convenzionali sono generalmente meno specifici e con un indice terapeutico ristretto (un intervallo di dosi limitato al quale un farmaco è efficace senza effetti collaterali ed eventi avversi inaccettabili), gli agenti biologici e gli inibitori della chinasi sono meno accessibili a causa dei loro costi relativamente elevati.

Vengono utilizzati anche farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ma non prevengono le conseguenze a lungo termine dell’artrite reumatoide. I glucocorticoidi, d’altro canto, possono avere rapidi effetti sintomatici e modificanti la malattia, ma comportano significativi effetti collaterali a lungo termine, come disturbi cardiovascolari, infezioni e osteoporosi.

Nuove vie terapeutiche per il trattamento dell’artrite reumatoide e potenzialmente altre malattie infiammatorie immunomediate

Sebbene le prospettive attuali per la maggior parte dei pazienti con artrite reumatoide siano favorevoli, molti ancora non rispondono ai trattamenti disponibili. Di conseguenza, sono urgentemente necessarie nuove terapie.

La stimolazione del nervo vagale (VNS) costituisce una strada molto promettente. Oltre alla sua capacità di migliorare il tono vagale, la VNS mostra proprietà antinfiammatorie e analgesiche attraverso un circuito complesso, chiamato via antinfiammatoria colinergica (CAP). L’attivazione della CAP da parte del VNS determina una diminuzione delle citochine infiammatorie, incluso il TNF, determinando effetti antinfiammatori mirati. In virtù di questa azione, la VNS è diventata una nuova via terapeutica in diversi disturbi sistemici infiammatori o dolorosi, come la fibromialgia, le malattie infiammatorie intestinali e la depressione.

Essendo stata un precursore nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche, l'artrite reumatoide è stata la prima malattia muscolo-scheletrica in cui la VNS ha dimostrato di essere una prova di concetto. Diversi piccoli studi pilota in aperto hanno dimostrato che la VNS, sia invasiva che transcutanea, è associata a una significativa diminuzione dell’attività della malattia RA, misurata clinicamente da riduzioni significative del DAS28-CRP e del gonfiore delle articolazioni. È importante sottolineare che l’approccio non invasivo era meno costoso e molto meglio tollerato, con pochi eventi avversi, nessuno dei quali grave e tutti risolti senza intervento.

Successivamente, studi su altre sindromi infiammatorie autoimmuni hanno dimostrato che la VNS potrebbe limitare l'affaticamento nella sindrome di Sjogren e nel lupus sistemico, o diminuire il dolore nella fibromialgia e nell'osteoartrosi erosiva della mano. Rimangono tuttavia alcune domande, come le impostazioni di stimolazione, la durata del trattamento o il percorso di stimolazione ottimale.

Questi studi aprono la strada a studi controllati randomizzati più ampi per decifrare meglio l’azione del nervo vago sui meccanismi del dolore e per determinare meglio la dose e la frequenza della stimolazione del VNS in queste condizioni muscoloscheletriche e potenzialmente in altre malattie infiammatorie e dolorose.

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