L’assistenza sanitaria a una nuova frontiera: trattare l’invecchiamento come fattore di rischio modificabile

Dott.ssa Elisabetta Burchi, MD, MBA Responsabile della ricerca traslazionale presso Parasym. Redattore: Dott.ssa Greta Dalle Luche, PhD, Responsabile Ricerca e Sviluppo

Negli ultimi decenni, la medicina ha subito una progressiva trasformazione da essere generalmente “orientata al malato” e focalizzata sul trattamento delle malattie a interessarsi più olisticamente ai fattori di rischio e alla prevenzione delle malattie. Sebbene questo cambiamento di prospettiva non sia stato ancora pienamente tradotto nella pratica clinica, la ricerca e la cultura contemporanea potrebbero essere già andati oltre. Oggi molti aspirano a una “medicina positiva” in grado non solo di guarire, ma anche di aumentare il benessere degli individui favorendo la loro autoefficacia verso una vita più sana e ancora più felice. In questa nuova frontiera dell’assistenza sanitaria si trova il campo interdisciplinare della geroscienza che studia le condizioni associate all’invecchiamento con l’obiettivo di prolungare gli anni di vita sani e attivi .

L’invecchiamento è un fenomeno irreversibile? La missione della geroscienza

La senescenza, cioè l'aumento delle probabilità che un organismo perda funzionalità con l'invecchiamento, è da sempre considerata un fenomeno biologicamente irreversibile. Di conseguenza, l’invecchiamento non è mai stato trattato come una malattia, nonostante sia ritenuto un importante fattore di rischio per un gran numero di malattie (tra cui malattie cardiovascolari e tumori ) tutte direttamente correlate a una diminuzione della qualità della vita e ad un aumento del rischio di mortalità.

Dati sperimentali più recenti hanno integrato tali prove epidemiologiche e hanno mostrato una connessione causale tra l’invecchiamento e l’aumento dell’incidenza di malattie croniche legate all’età (ARD). Nuove prove indicano un insieme comune di meccanismi biologici di base che sarebbero alla base sia dell'invecchiamento che delle ARD . Una conseguenza principale di questo filone di ricerca è che un obiettivo primario della medicina dovrebbe diventare il processo di invecchiamento rispetto al singolo AR, che potrebbe essere un obiettivo legittimo della medicina.

Età cronologica vs biologica

Come moderna iterazione dell’antica tradizione dell’elisir di lunga vita , la geroscienza mostra che è scientificamente possibile cambiare la traiettoria della degenerazione codificata nella nostra biologia. Questo nuovo approccio che vede l’invecchiamento come un fenomeno reversibile e un fattore di rischio modificabile deriva da una particolare linea di ragionamento nota come “teoria del soma usa e getta”. In breve, la teoria descrive il fenotipo dell'invecchiamento come il risultato del progressivo accumulo di danni molecolari che mettono in moto i sistemi di mantenimento cellulare. Si è scoperto che questi meccanismi di mantenimento che proteggono lo status quo cellulare ad alcuni costi energetici sono modulati da vari fattori, dalla nutrizione alla gestione dello stress . È la possibilità di modificare questi fattori di invecchiamento e la loro interazione dinamica a livello molecolare, comportamentale o ambientale, che crea l’opportunità di ritardare, controllare o evitare le malattie legate all’età e, in definitiva, il fenotipo dell’invecchiamento.

Questa nuova comprensione dell’invecchiamento ha spinto all’identificazione di biomarcatori che potrebbero essere meglio utilizzati per descrivere la capacità funzionale, il benessere e il rischio di sviluppare ARD di un individuo e, in ultima analisi, sostituire il concetto statico di età cronologica con il concetto dinamico di età biologica .

Un potenziale biomarcatore che ha guadagnato un notevole interesse negli ultimi anni è la metilazione del DNA. Le stime dell'età biologica basate su combinazioni di valori di metilazione in siti specifici del genoma (ovvero orologi epigenetici) hanno dimostrato di essere molto più capaci di fare previsioni sugli esiti dell'invecchiamento, inclusa la mortalità per tutte le cause, la durata della salute, il funzionamento fisico e cognitivo, rispetto alle stime cronologiche. età e, in particolare, per differenziare il rischio di morbilità e mortalità tra individui della stessa età.

Come invertire l'età biologica: potenziali bersagli e potenziali interventi

La presenza di più malattie e condizioni mediche nella stessa persona, la cosiddetta “multimorbilità”, può essere vista come una manifestazione multisistemica di uno stadio avanzato di invecchiamento. In questo contesto, prendere di mira i percorsi di invecchiamento conservato potrebbe potenzialmente interrompere il trattamento e il percorso di molti problemi clinici cronici legati all’età. Parafrasando quanto detto prima, se l’età cronologica è per definizione un vettore unidirezionale, l’età biologica può potenzialmente essere modificata insieme alla maggior parte degli esiti di salute legati all’età.

Questa aspettativa è supportata da numerosi studi condotti su sistemi modello che hanno chiarito il ruolo e la plasticità di molti percorsi cellulari che invecchiano. Ad esempio, il bersaglio della rapamicina (TOR) e le vie di segnalazione dell’insulina sono notevolmente conservate attraverso ampie distanze evolutive e il fatto che mirare a queste vie aumenti sia la durata della vita che la durata della salute negli organismi modello ha portato alla ribalta l’idea di interventi sugli esseri umani.

Altri biomarcatori dell’invecchiamento sono emersi da squisiti studi sulla longevità negli esseri umani. Esistono ampie prove del fatto che una maggiore attivazione delle vie proinfiammatorie e dell'interferone aumenta l'età biologica (cioè epigenetica) rispetto all'età cronologica. Su questa base, “ l’inflammaging” – l’aumento dei biomarcatori dell’infiammazione durante l’invecchiamento – è ora considerato un robusto segno distintivo dell’invecchiamento accelerato ( Inflammation – A Double-Edgeed Sword ).

Altri studi hanno evidenziato che l’invecchiamento è associato a stati iperadrenergici con squilibri nell’attività del sistema nervoso autonomo che sono l’informatore del rischio vascolare e l’attore della salute vascolare. Le misure dello squilibrio autonomico, come la diminuzione della variabilità della frequenza cardiaca ( HRV) ( tono autonomo e variabilità della frequenza cardiaca ), potrebbero essere biomarcatori dell'età biologica avanzata. Una scarsa HRV è stata riconosciuta come un fattore rilevante nello sviluppo di molte patologie diverse. Ad esempio, le conseguenze di una ridotta attività parasimpatica sono state esplorate in ampi studi di coorte legati all’ictus ed è stato ipotizzato che la longevità potrebbe essere promossa diminuendo l’overdrive simpatico. In effetti, gli studi condotti sui centenari suggeriscono che un’elevata HRV può svolgere un ruolo nell’eccezionale longevità. È stato dimostrato che la neuromodulazione del sistema autonomo di Nurosym aumenta l'HRV in individui sani così come in popolazioni di pazienti complesse, compresi quelli con gravi malattie cardiovascolari. La neuromodulazione del sistema nervoso autonomo sembra essere la più efficace negli individui che presentano un tono vagale inferiore, suggerendo che potrebbe avere un effetto di riequilibrio complessivo sul sistema autonomo piuttosto che un potenziamento dell'effetto parasimpatico. Sebbene non sia dimostrato che l’aumento dell’HRV porti ad una maggiore longevità, i benefici del riequilibrio autonomico in condizioni croniche guidate da disregolazione autonomica (come l’insufficienza cardiaca) vengono sempre più riconosciuti.

Gli effetti protettivi della via antinfiammatoria colinergica attivata durante l'attività parasimpatica sono stati dimostrati in modelli animali di infarto miocardico/ischemia-riperfusione. Le prove nell’uomo supportano un ruolo protettivo del nervo vago nel cancro e in particolare nella fase metastatica, probabilmente mediato sia dalla riduzione dello stress ossidativo che dall’eccessiva attività simpatica.

Ulteriori ricerche recenti hanno dimostrato che l’età biologica umana è sensibile a interventi specifici. Sebbene i principali attori molecolari che mediano gli effetti protettivi debbano ancora essere completamente chiariti, esistono prove evidenti che la restrizione calorica e i cambiamenti dello stile di vita che comportano l’esercizio fisico sono in grado di rallentare o addirittura invertire l’orologio biologico. Gli studi clinici in corso stanno testando la vitamina D, la metformina, la rapamicina, i senolitici, i precursori del NAD e i composti che attivano la sirtuina per il loro potenziale di aumentare la salute e la durata della vita.

La neuromodulazione vagale ha mostrato un potenziale entusiasmante come intervento terapeutico nel declino cognitivo regolando la perfusione cerebrale e migliorando la modulazione parasimpatica del sistema cardiovascolare, nonché nella progressione del cancro riducendo lo stress ossidativo, l’infiammazione sistemica e l’attività simpatica e aumentando l’immunità cellulare.

Progetto Blueprint di Bryan Johnson: combinazione di fattori di controllo dell'età

Nel complicato percorso verso la piena comprensione dell’interazione tra i fattori che influenzano il processo di invecchiamento, qualcuno potrebbe essere tentato di cercare di accelerare la traduzione delle ultime scoperte in potenziali interventi clinici e sullo stile di vita, seguendo e ignorando allo stesso tempo il paradigma della ricerca.

Bryan Johnson è un imprenditore di successo, fondatore di Braintree Venmo e Kernel, che nel 2020 ha lanciato “Project Blueprint”, un'impresa con l'obiettivo di rivelare lo status quo della scienza anti-invecchiamento odierna. La radicalità del progetto è insita nella metodologia: Bryan ha messo insieme un team di medici e ricercatori di livello mondiale per tracciare l'età biologica rispetto a quella cronologica dei suoi 78 organi in risposta ad interventi nutrizionali, comportamentali, farmacologici e neuromodulatori progettati dal team e informato sulle più recenti evidenze scientifiche. L'obiettivo è elaborare una dieta quotidiana e una routine di esercizi ottimizzati per invertire l'età biologica degli organi di Bryan e potenzialmente estrapolare un elenco di interventi che potrebbero essere adottati da altri seguaci. Coerentemente con questo obiettivo, Bryan e il suo team pubblicano costantemente l’intero corso dei trattamenti e i risultati dei test in totale trasparenza e parallelamente producono una “guida introduttiva” semplificata con suggerimenti dietetici, integratori e misurazioni per monitorare i progressi.

L'attuale protocollo di Bryan è rigoroso: prevede rigide linee guida per la dieta (1.977 calorie vegane al giorno erogate attraverso pasti e ricette specifiche, 26 integratori tra cui metformina e micro dosi di litio), esercizio fisico (un allenamento di un'ora composto da 25 esercizi diversi ), dormire (alla stessa ora ogni notte, dopo aver indossato per due ore occhiali che bloccano la luce blu). Nell'interesse di mettere a punto questo programma, il signor Johnson monitora costantemente i suoi segni vitali e si sottopone a dozzine di procedure mediche. Questo regime quotidiano è integrato da altre procedure settimanali, che comprendono decine di procedure mediche, e allenamenti specifici, come il “ringiovanimento di 5 ore per l’atleta” che prevede come primo passo la neuromodulazione vagale utilizzando Nurosym per il relativo protocollo HRV.

I risultati di Bryan in 2 anni di Blueprint sono impressionanti. L'anno scorso ha ridotto la sua età epigenetica di 5,1 anni in 7 mesi e ha rallentato il suo tasso di invecchiamento del 28%, il che significa che per ogni 365 giorni invecchia 277 giorni.

In particolare, nonostante la rigida routine imposta dall'esperimento permanente, Bryan afferma di non essere mai stato più felice in vita sua, non solo per i risultati ottenuti in termini di invecchiamento rallentato, ma soprattutto per un nuovo modo di vivere la vita. L'inizio e l'obiettivo principale del progetto blueprint vanno oltre il ringiovanimento estetico e fisico. L'obiettivo forse principale di Bryan è quello di consentire al proprio corpo di parlare da solo in termini di bisogni biologici per liberarsi da comportamenti autodistruttivi e raggiungere una chiarezza mentale ottimale per decisioni deliberate riguardanti altri aspetti della vita. Il paradosso è forte ma significativo: automatizzare funzioni importanti per sentirsi più umani.

Riferimenti:

Beaumont, David, Positive Medicine: Disrupting the Future of Medical Practice ( Oxford, 2021; edn online, Oxford Academic, 19 agosto 2021 ), https://doi.org/10.1093/oso/9780192845184.001.0001 , ultimo accesso il 15 febbraio 2021. 2023.

Franceschi C, Garagnani P, Morsiani C, Conte M, Santoro A, Grignolio A, Monti D, Capri M, Salvioli S. Il continuum dell'invecchiamento e delle malattie legate all'età: meccanismi comuni ma tassi diversi. Front Med (Losanna). 2018 marzo 12;5:61. doi: 10.3389/fmed.2018.00061. PMID: 29662881; ID PMC: PMC5890129.

Levine ME, Lu AT, Quach A, Chen BH, Assimes TL, Bandinelli S, Hou L, Baccarelli AA, Stewart JD, Li Y, Whitsel EA, Wilson JG, Reiner AP, Aviv A, Lohman K, Liu Y, Ferrucci L , Horvath S. Un biomarcatore epigenetico dell'invecchiamento per la durata della vita e la durata della salute. Invecchiamento (Albany NY). 2018 18 aprile;10(4):573-591. doi: 10.18632/invecchiamento.101414. PMID: 29676998; ID PMC: PMC5940111.

Barthelemy JC, Pichot V, Hupin D, Berger M, Celle S, Mouhli L, Bäck M, Lacour JR, Roche F. Targeting del sistema nervoso autonomo come biomarcatore del buon invecchiamento nella prevenzione dell'ictus. Neuroscienze dell'invecchiamento anteriore. 15 settembre 2022;14:969352. doi: 10.3389/fnagi.2022.969352. PMID: 36185479; ID PMC: PMC9521604.

Milne B, Hong M. Aumentare la longevità diminuendo lo stress simpatico: farmacoterapia con blocco precoce dei recettori beta. Ipotesi mediche. 2004;62(5):755-8. doi: 10.1016/j.mehy.2003.10.027. PMID: 15082101.

Dolphin H, Dukelow T, Finucane C, Commins S, McElwaine P, Kennelly SP. "Il nervo errante che collega cuore e mente" - Il ruolo complementare della stimolazione transcutanea del nervo vago nella modulazione delle prestazioni neuro-cardiovascolari e cognitive. Neurosci anteriore. 2022 16 giugno;16:897303. doi: 10.3389/fnins.2022.897303. PMID: 35784842; ID PMC: PMC9245542.

Lu J, Wu W. Modulazione colinergica del sistema immunitario - Un nuovo bersaglio terapeutico per l'infiammazione del miocardio. Int Immunofarmacolo. 2021 aprile;93:107391. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107391. Epub 2021 4 febbraio. PMID: 33548577.

Hernández-Vicente A, Hernando D, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Vicente-Rodríguez G, Pueyo E, Bailón R, Garatachea N. Variabilità della frequenza cardiaca e longevità eccezionale. Fisioterapia anteriore. 2020 settembre 17;11:566399. doi: 10.3389/fphys.2020.566399. PMID: 33041862; ID PMC: PMC7527628.

Johnson AA, inglese BW, Shokhirev MN, Sinclair DA, Cuellar TL. Inversione dell’età umana: realtà o finzione? Cellula di invecchiamento. 2022 agosto;21(8):e13664. doi: 10.1111/acel.13664. Epub 2022 luglio 2. PMID: 35778957; ID PMC: PMC9381899.

Campisi J, Kapahi P, Lithgow GJ, Melov S, Newman JC, Verdin E. Dalle scoperte nella ricerca sull'invecchiamento alle terapie per un invecchiamento sano. Natura. 2019 luglio;571(7764):183-192. doi: 10.1038/s41586-019-1365-2. Epub 2019 10 luglio. PMID: 31292558; ID PMC: PMC7205183.

Marijke De Couck, Ralf Caers, David Spiegel, Yori Gidron, "Il ruolo del nervo vago nella prognosi del cancro: una revisione sistematica e completa", Journal of Oncology , vol. 2018, articolo ID 1236787, 11 pagine, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/1236787

Caruso C, Ligotti ME, Accardi G, Aiello A, Duro G, Galimberti D, Candore G. Quanto sono importanti i geni per raggiungere la longevità? Int J Mol Sci. 2022 maggio 18;23(10):5635. doi: 10.3390/ijms23105635. PMID: 35628444; ID PMC: PMC9145989.

Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Longevità: lezione dagli organismi modello. Geni (Basilea). 2019 9 luglio;10(7):518. doi: 10.3390/genes10070518. PMID: 31324014; ID PMC: PMC6678192.