Infiammazione: un’arma a doppio taglio
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Dott.ssa Elisabetta Burchi, MD, MBA Responsabile della ricerca traslazionale presso Parasym. Redattore: Dott.ssa Greta Dalle Luche, PhD, Responsabile Ricerca e Sviluppo |
Un excursus storico – dalla “inflammatio” alle infiammazioni multiple
Pochi concetti nella teoria medica sono rimasti così duraturi come quello dell’infiammazione. Si ritiene che la parola, dal latino “ inflammatio”, sia stata introdotta dall'enciclopedista romano Aulo Cornelio Celso nel I secolo d.C. Successivamente la medicina galenica adottò il termine definendolo secondo i cinque sintomi di rubor (arrossamento), tumore (gonfiore), calor (calore), dolor (dolore) e functio laesa (disturbo della funzione).
L'avvento della microscopia medica nel 19 ° secolo ha chiarito ciò che tradizionalmente veniva spiegato come derivante da un flusso eccessivo di sangue verso un organo danneggiato, e oggi sappiamo che molte cellule, citochine e percorsi diversi contribuiscono all'infiammazione, ora intesa come un complesso e la risposta in più fasi dell'organismo a un reato reale o percepito.
È importante distinguere tra infiammazione acuta e cronica , la prima riferita ad un meccanismo di difesa autolimitante associato al ripristino di uno stato omeostatico, la seconda riferita ad una risposta protratta spesso associata a processi degenerativi e malattie croniche .
Ricerche recenti hanno rivelato che l'infiammazione cronica sistemica di basso grado è associata non solo a malattie autoimmuni - malattie che sono causate principalmente da violazioni della tolleranza immunitaria e attacchi a componenti del sé, come la sclerosi multipla, l'artrite reumatoide e il morbo di Crohn - ma anche a numerose malattie metaboliche e neoplastiche che collettivamente rappresentano la principale causa di disabilità e mortalità a livello mondiale.
L’associazione tra infiammazione e malattie metaboliche croniche può essere interpretata alla luce dei numerosi strati di interazioni evolutivamente conservate che si verificano tra la risposta immunitaria e il metabolismo. Il corretto mantenimento di questo delicato equilibrio è fondamentale per la salute ed è stato identificato come bersaglio terapeutico in molte di queste malattie croniche non trasmissibili (ad esempio, malattie cardiovascolari, diabete e cancro). È ormai ampiamente riconosciuto che l’infiammazione cronica tissutale subacuta è una componente eziologica importante della patogenesi della resistenza all’insulina e della disfunzione metabolica. Coerentemente con questa comprensione meccanicistica, è stato coniato un altro termine – “ sindrome infiammatoria metabolica ” – che riflette l’associazione tra infiammazione cronica di basso grado e molte delle diverse malattie metaboliche – come obesità, aterosclerosi, dislipidemia, steatosi epatica non alcolica e iperglicemia – che porta alla resistenza all’insulina e, in ultima analisi, alle malattie cardiovascolari.
L’infiammazione cronica è stata anche collegata a varie fasi coinvolte nella tumorigenesi, tra cui la trasformazione cellulare, la proliferazione, l’invasione e la metastasi. Infatti, solo una minoranza di tutti i tumori sono causati da mutazioni germinali, mentre la stragrande maggioranza è legata a mutazioni somatiche e fattori ambientali associati a qualche forma di infiammazione cronica: fino al 20% dei tumori è legato a infezioni croniche, il 30% può essere attribuito al fumo di tabacco e agli inquinanti inalati (come la silice e l’amianto) e il 35% può essere attribuito a fattori dietetici (il 20% del carico di cancro è legato all’obesità).
Un’altra componente trascurata, ma fondamentale, della risposta infiammatoria è la comunicazione tra il sistema immunitario sistemico e il sistema nervoso centrale (SNC). Sappiamo che esistono cellule immunitarie residenti nel SNC (cioè la microglia) che partecipano alla neurogenesi, alla plasticità sinaptica e al mantenimento del microambiente neuronale, e che il sistema nervoso stabilisce connessioni funzionali con il sistema immunitario periferico, attraverso dirette vie adrenergiche, peptidergiche, e innervazione catecolaminergica degli organi linfoidi e modulazione indiretta di singole cellule immunitarie tramite recettori per neuropeptidi e neurotrasmettitori. Più recentemente, le prove accumulate sulle interazioni neuro-immunitarie hanno messo in discussione l’idea storica del cervello come immuno-privilegiato. Infatti, al di là della presenza di cellule microgliali, il SNC si è rivelato sensibile agli eventi infiammatori periferici: da un lato, alcune malattie autoimmuni sistemiche e organo-specifiche, principalmente reumatiche, sono state associate a neuroinfiammazione mentre dall'altro , l'infiammazione sistemica è stata correlata all'insorgenza e alla progressione della neurodegenerazione e dei disturbi neurodegenerativi legati all'età, come la malattia di Alzheimer.
Come misurare l'infiammazione sistemica e aspetto specifico della risposta infiammatoria
L'infiammazione sistemica può essere valutata utilizzando vari marcatori biochimici o ematologici misurati di routine nei comuni esami del sangue (ad esempio proteina C-reattiva) o come rapporti derivati da queste misurazioni (ad esempio rapporto proteina C-reattiva ad alta sensibilità rispetto ad albumina/prealbumina). Una nuova misura interessante è l’indice sistemico di immunoinfiammazione (SII), un biomarcatore infiammatorio integrato basato sulla conta dei neutrofili, dei linfociti e delle piastrine:
SII= [ piastrine] x [ neutrofili] / [rapporto linfociti] .
L’indice SII è stato inizialmente utilizzato per valutare la prognosi dei pazienti con tumori solidi e malattia coronarica e ora si ritiene che rifletta accuratamente lo stato infiammatorio. In particolare, l’infiammazione sistemica misurata dall’indice SII è stata associata al rischio di incidenza del cancro, con il potenziale per l’identificazione precoce della malattia nell’anno precedente alla diagnosi clinica, in particolare per il cancro del colon-retto e del polmone.
Per avere una migliore risoluzione e una visione più approfondita sugli aspetti specifici delle diverse vie immunoinfiammatorie attivate, possiamo ricorrere alla misurazione delle citochine, potenti mediatori immunitari solubili che possono essere biomarcatori bersaglio sensibili di processi proinfiammatori (ad esempio IL-1β, IL-1β, IL -2, IL-8, IL-12p70, TNF-α, IFN-γ), attività antinfiammatoria (cioè IL-4, IL-10) o mista (cioè IL-6, IL-13). Singole misurazioni di citochine selezionate hanno dimostrato di essere rappresentative del livello medio di infiammazione di un individuo nel tempo e di essere adatte per l'uso in studi epidemiologici e clinici prospettici.
Potenziare o bilanciare la risposta immunitaria? Una risposta interessante dagli studi sulla longevità
Come suggerisce generalmente l’ aurea mediocritas , o sezione aurea, “il sistema immunitario è molto meno incentrato sull’esercizio del potere che sulla ricerca dell’equilibrio”, come ha scritto Matt Richtel per il New York Times. Ciò significa che il mantenimento di una buona salute dipende da un equilibrio ottimale tra fattori di stress esterni ed interni e dalla risposta immunitaria, piuttosto che dal potenziamento indiscriminato della risposta immunitaria o dalla grave riduzione delle minacce immunitarie. Coerentemente con questa idea, gli studi sulla longevità suggeriscono che mentre l’infiammazione di basso grado è associata al declino correlato all’età di molti sistemi funzionali (il cosiddetto “ inflammaging ”), l’equilibrio tra mediatori pro- e anti-infiammatori è più rilevante per un invecchiamento sano. rispetto ai valori assoluti degli stessi mediatori. Sembra che la longevità umana sia paradossalmente compatibile con un certo grado di aumento correlato all’età dei livelli di marcatori pro-infiammatori nel sangue e nei tessuti , se controbilanciato in modo ottimale dalla concomitante up-regolazione delle risposte anti-infiammatorie. Pertanto, le persone che vivono a lungo possono essere protette dagli effetti dannosi dell’infiammazione grazie alla presenza di alti livelli di molecole antiinfiammatorie, come i recettori solubili del TNF .
Inoltre, è stato ipotizzato che diversi meccanismi alla base dello stato infiammatorio possano avere conseguenze diverse sull’invecchiamento. Ad esempio, l’infiammazione è stata associata all’infiammazione indotta dal danno al DNA, ma non dalla contrazione muscolare. Ciò è coerente con il ruolo antinfiammatorio dimostrato dell’attività fisica.
Questa nuova comprensione dell’infiammazione come fenomeno sfaccettato supporta tutti gli interventi nutrizionali, comportamentali e neuromodulatori in grado di promuovere la sovraregolazione delle risposte antinfiammatorie quando l’equilibrio tra fattori di stress e risposta immunitaria viene interrotto.
Strumenti per gestire l'infiammazione
DietaTra i fattori modificabili che possono essere manipolati per gestire l’infiammazione, la dieta occupa una posizione rilevante. La tipica dieta occidentale, caratterizzata da un elevato apporto di zuccheri raffinati (ad esempio dolci, bibite, cereali raffinati), acidi grassi saturi e omega-6 (soprattutto carni lavorate) e sale, è stata associata a resistenza all'insulina, dislipidemia, disturbi del sistema nervoso simpatico sovrastimolazione del sistema renina-angiotensina e stress ossidativo, tutti fattori che possono contribuire fortemente all'infiammazione. D’altra parte, le diete caratterizzate da un maggiore apporto di cereali integrali, verdura, frutta, noci e pesce sono tutte associate a migliori profili infiammatori. Un recente interessante studio condotto utilizzando il set di dati della Biobanca del Regno Unito, ha evidenziato come la riduzione dell’infiammazione sistemica cronica attraverso interventi dietetici (cioè diete ricche di verdure, frutta, pesce in contrapposizione a diete ricche di carne lavorata) potrebbe essere un’efficace soluzione primaria e/o complementare. Strategia per aumentare la qualità del sonno. Fondamentalmente, l’infiammazione cronica sistemica misurata dai livelli di proteina C-reattiva e dal rapporto neutrofili/linfociti ha mediato l’associazione tra salute della dieta e qualità del sonno.
Attività fisicaOltre ad altri molteplici effetti benefici funzionali e psicologici, l’esercizio fisico è anche uno degli interventi comportamentali più efficaci per affrontare l’infiammazione sistemica di basso grado: un’attività fisica moderata migliora la risposta antiossidante, diminuisce lo stress ossidativo e i segnali proinfiammatori e di conseguenza migliora la funzione endoteliale, promuovendo la funzionalità performance e invecchiamento in buona salute. È stato anche suggerito che l’allenamento fisico migliori i difetti nel sistema di controllo della qualità intracellulare – compreso il funzionamento del proteasoma e i sistemi di riparazione del DNA – che è considerato una causa alla base dell’infiammazione cronica e dell’invecchiamento. È stato anche riportato che l’esercizio fisico regolare aumenta la funzione immunitaria cellulare e delle mucose modulando l'espressione dei recettori Toll-like e delle citochine.
La via antinfiammatoria colinergica e nuovi approcci di neuromodulazione
C’è un altro importante protagonista coinvolto nella regolazione dello stato infiammatorio e che può essere preso di mira per promuovere uno stato antinfiammatorio: il sistema autonomo.
Circa 20 anni fa, un gruppo di ricerca guidato da Kevin J. Tracey scoprì che in presenza di infiammazione periferica, i segnali afferenti del nervo vago avvisano il sistema nervoso centrale che, a sua volta, attiva il nervo vago efferente. Il braccio efferente di questo “riflesso infiammatorio” ha lo scopo di controbilanciare lo stato infiammatorio. Questo percorso induce il nervo splenico a rilasciare norepinefrina nella milza che a sua volta porta al rilascio di acetilcolina derivata dalle cellule T. Il neurotrasmettitore acetilcolina rilasciato alla fine di questo percorso (da cui il nome “via antinfiammatoria colinergica”) inibisce il rilascio di citochine proinfiammatorie da parte dei macrofagi, riducendo così l’infiammazione.
In particolare, le tecniche indirette e dirette, come la meditazione e la neuromodulazione del nervo vagale, possono attivare la via antinfiammatoria colinergica, diminuendo l’infiammazione cronica di basso grado associata a molte malattie croniche.
Numerosi studi randomizzati e controllati condotti con il dispositivo Parasym hanno dimostrato che la stimolazione non invasiva del nervo vago (nVNS) può ridurre i livelli di citochine proinfiammatorie rispetto alla stimolazione fittizia in diverse popolazioni di pazienti. In uno studio condotto su pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata, la neuromodulazione utilizzando il dispositivo Paraym ha prodotto una riduzione significativa dei livelli di TNF -α e IL-8 insieme a un miglioramento della deformazione longitudinale globale e della qualità della vita. Inoltre, Parasym nVNS ha ridotto significativamente i livelli di TNF-α insieme al carico di fibrillazione atriale nei pazienti con fibrillazione atriale parossistica rispetto al placebo. Il potenziale della stimolazione non invasiva del nervo vago di modulare positivamente la risposta immunitaria è stato ulteriormente dimostrato da un altro studio condotto con il dispositivo Parasym in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in cui la stimolazione del nervo vago da sola o in combinazione con la radioterapia ha intensificato il profilo stimolatorio del nervo vago. il tumore ha infiltrato le cellule T CD8+ spostando l'equilibrio da una risposta immunitaria complessivamente soppressiva a una più tumoricida (**).
Prospettiva
L’infiammazione è uno dei fenomeni più complessi e cruciali del corpo umano poiché è responsabile sia del mantenimento dell’omeostasi e della buona salute, sia dello sviluppo di malattie irreversibilmente debilitanti. Mentre un certo aumento dell’infiammazione di base può essere fisiologico e adattivo, l’infiammazione protratta o disregolata dovrebbe essere controllata e controbilanciata da fattori legati allo stile di vita o da interventi terapeutici, ove raccomandato. nVNS ha proprietà antinfiammatorie consolidate attraverso l'attivazione della via colinergica ed è stato dimostrato che riduce l'infiammazione in alcune popolazioni di pazienti clinicamente sensibili.
In stati patologici e fisiologici complessi, come le malattie infiammatorie, le terapie a bersaglio singolo potrebbero non essere pienamente efficaci se non considerano la rete sottostante di interazioni tra livelli genetici, epigenetici , trascrittomici , metabolomici e fenotipici intrecciati. Un approccio sistemico multimodale è probabilmente il più appropriato per aprire la strada all’avvento di un’era di cure più personalizzate.
Riferimenti:
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Come ottenere il meglio dal tuo sistema immunitario
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