Dr David Strain et la thérapie du COVID long
À propos
Dans cet épisode, nous échangeons avec Dr David Strain, responsable du COVID long pour la British Medical Association et membre clé de la taskforce COVID long du NHS.
Dr Strain aborde les origines du COVID long ainsi que des observations curieuses qui pointent vers des causes possibles et, surtout, vers des options de traitement fondées sur des preuves.
Dr Strain explique ce qui a aidé les patients à obtenir un soulagement de leurs symptômes selon les enquêtes menées auprès d’eux. Il aborde aussi les recherches sur les traitements médicamenteux immunomodulateurs — leur coût, leur ampleur et leurs défis d’accessibilité. Il conclut avec un commentaire sur la neuromodulation et sur la manière dont la recherche a montré une amélioration significative des symptômes de brouillard cérébral, de malaise post-effort et de myalgie, soulignant son potentiel comme traitement très prometteur du COVID long.
Invité
Dr David Strain
Maître de conférences clinique senior à l’University of Exeter Medical School
Responsable du COVID long, British Medical Association
Membre de la taskforce COVID long du NHS
Hôte
Dr Elisabetta Burchi
Psychiatre clinicienne
Parasym/Nurosym
Interview
Dr Elisabetta Burchi 0:00
Bienvenue Dr Strain. Merci beaucoup d’être avec nous.
Aujourd’hui, nous allons parler du COVID long. Dr Strain est impliqué depuis le tout début de la pandémie dans la réponse à la COVID-19, en collaboration avec le NHS au sein de la taskforce COVID-19. Il est donc la personne idéale à qui parler en ce moment.
Dr Strain, pouvez-vous nous parler du COVID long ? Tout le monde connaît la COVID-19, bien sûr. Mais qu’en est-il du COVID long ?
Dr David Strain 1:00
C’est une condition très intéressante. Au début, nous avons vraiment commencé à l’observer vers juin-juillet, après que la première vague de COVID a frappé le Royaume-Uni.
En réalité, le terme COVID long a été inventé par une archéologue de l’UCL, originaire de Lombardie, qui a contracté la COVID lors de la première vague. En mai de cette année-là, elle a commencé à tweeter à propos de ces symptômes prolongés.
Et cela ressemble beaucoup au syndrome de fatigue chronique, ou à l’encéphalomyélite myalgique. Cela ne semble pas être lié à la sévérité de la COVID initiale ; cela peut toucher des personnes ayant eu une infection initiale très légère.
Mais ensuite, au fil des semaines et des mois, elles commencent à remarquer ce malaise post-effort. Elles font une activité quelconque, puis se sentent disproportionnellement fatiguées ensuite.
Les personnes décrivent aussi des douleurs thoraciques, des palpitations, une toux persistante et un essoufflement. Certaines personnes ont été en soins intensifs avec une forme très sévère de COVID.
C’était presque attendu : si vous avez passé plusieurs semaines en soins intensifs, il est logique que vous mettiez des semaines ou des mois à récupérer. Mais la vraie surprise concernait les personnes qui n’avaient eu que des infections très légères au départ.
J’ai commencé à les voir vers juin-juillet : elles se présentaient dans notre clinique du syndrome de fatigue chronique ou dans notre service d’encéphalomyélite myalgique, parce qu’elles ressemblaient fortement à ces patients — douleurs généralisées, palpitations, fatigue inexpliquée, sommeil non réparateur.
Et le symptôme clé qui semblait ressortir dans le COVID long, et qui n’est pas une composante aussi importante du SFC, était le brouillard cérébral. Il s’agit de difficultés à se concentrer, à maintenir l’attention, au point que la capacité d’attention des personnes ne dépassait parfois pas 20 minutes environ.
Elles n’étaient donc pas capables de suivre une conversation, encore moins une journée complète de travail. Et c’est vraiment ce qui nous a menés de juin jusqu’en octobre-novembre, lorsque le NHS a commencé à reconnaître qu’il s’agissait d’un problème majeur à traiter.
Dr Elisabetta Burchi 3:21
Une urgence, en fait.
Il est donc très intéressant que ce syndrome ne soit pas lié à la sévérité de la maladie aiguë initiale.
J’ai lu que, tandis que la COVID-19 sévère est plus souvent observée chez les hommes de plus de 65 ans, pour le COVID long, les sujets jeunes et les femmes semblent plus susceptibles de le développer, peut-être parce que le système immunitaire est impliqué.
Dr David Strain 4:06
Nous avons commencé à observer cela assez tôt.
Alors que la COVID aiguë, comme vous le dites, concernait davantage les personnes âgées, les hommes plus que les femmes, les personnes avec des comorbidités complexes, beaucoup de diabète, beaucoup de maladies cardiaques — ces personnes étaient à haut risque de COVID.
Pour le COVID long, dans le premier groupe de personnes identifiées, il s’agissait principalement de jeunes femmes en bonne forme, des femmes dans la vingtaine ou la trentaine.
Elles n’avaient aucune autre morbidité ni comorbidité, elles étaient par ailleurs en parfaite santé, et elles ont été très durement touchées.
Maintenant, en suivant cela, nous avons compris que ce n’est pas aussi tranché qu’auparavant. Au départ, c’était 80 % de femmes et 20 % d’hommes ; aujourd’hui, c’est plutôt environ 60/40.
Il existe donc toujours une prédominance féminine. Et le pourcentage semble se situer autour de 10 à 15 %, pratiquement quel que soit l’âge. La seule vraie baisse apparaît chez les patients plus jeunes, les moins de 15 ans, où la fréquence semble diminuer. Mais globalement, c’est bien autour de 10 à 15 %.
Dans l’ensemble, les femmes sont plus touchées que les hommes, et aucune comorbidité ne semble vraiment prédisposer au COVID long, à l’exception du rhume des foins ou de l’asthme, qui semblent légèrement augmenter le risque.
Mais là encore, nous ne sommes pas totalement certains qu’il s’agisse d’un véritable facteur ou simplement du fait que ces personnes le remarquent plus tôt. Nous pensons donc que cela correspond très probablement à un processus auto-immun sous-jacent.
Nous observons toujours que les personnes sujettes à ces conditions auto-immunes, comme l’asthme ou le psoriasis, semblent être plus affectées à long terme — à trois mois, il y a très peu de différence.
Mais lorsque l’on regarde à huit ou douze mois, le tableau ressemble beaucoup à celui d’autres maladies auto-immunes.
Par exemple, dans la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie cœliaque, il existe une prédominance féminine et une prédominance d’un certain groupe autrement en bonne santé.
Fait intéressant également, il semble y avoir une composante génétique. J’ai reçu des familles en consultation où la mère et la fille avaient toutes deux été adressées à la clinique, ou la mère et le fils dans certains cas.
Souvent avec 20 ou 30 ans d’écart, et très souvent sans même partager le même foyer. Cela pourrait donc être lié à un facteur commun, mais le fait que des personnes ne vivant pas dans le même foyer soient touchées suggère davantage une composante génétique.
Nous avons mené des travaux sur la génétique du COVID long et tenté de la comparer à celle d’autres conditions génétiques. Il existe actuellement une étude appelée Decode ME, qui cherche à comprendre la génétique de l’encéphalomyélite myalgique.
Nous menons une étude appelée Sano Gold, avec Sano Genetics, portant sur la génétique du COVID long. L’idée est que nous nous réunirons dans quelques mois pour comparer nos données avec les leurs et voir s’il existe une prédisposition.
Il y a eu un ou deux cas qui nous ont surpris, avec des membres d’une famille atteints sans lien de sang. Nous avons eu quelques cas de couples mari et femme qui l’ont développé.
Et un cas concernant une équipe olympique, où toute l’équipe a contracté la COVID. Toute cette équipe a ensuite développé un COVID long. Il n’y avait aucun lien de sang, mais ils étaient athlètes et s’entraînaient très intensément. Puis ils l’ont tous développé.
Cela nous laisse dans une situation où nous ne savons pas encore : pourrait-il s’agir d’un élément environnemental particulier ?
Est-ce lié au fait que ces personnes ont continué à s’entraîner malgré l’infection au lieu de prendre le temps de se reposer, déclenchant ainsi d’une certaine manière cette réponse immunitaire ? Ou cela pourrait-il même être lié au microbiome, aux bactéries vivant dans notre intestin ? Nous savons que le virus nous infecte, et il est théoriquement possible qu’il infecte certaines bactéries présentes dans l’intestin.
Si vous avez un type spécifique de bactéries, plus susceptible d’être partagé au sein d’un même foyer via l’alimentation, il pourrait alors y avoir un élément nutritionnel. Ce sont toutes des pistes que nous envisageons pour la suite.
Dr Elisabetta Burchi 8:39
C’est fascinant.
Il existe donc de nombreuses hypothèses différentes que vous explorez et poursuivez.
Derrière la physiopathologie du COVID long, l’hypothèse probablement la plus soutenue pour le moment est l’implication du système immunitaire, clairement, en raison d’une plus grande réactivité, comme celle observée chez les femmes, comme vous l’avez souligné. Ou peut-être une réactivation du virus, en raison de sa présence dans des réservoirs.
Vous poursuivez donc différentes pistes, peut-être aussi l’implication du microbiome et de l’intestin, ainsi que d’autres facteurs environnementaux, comme dans toute maladie.
Mais Dr Strain, pendant que nous explorons encore ces différentes hypothèses, quel est l’état actuel des options de traitement ?
Dr David Strain 9:50
Les options de traitement sont incroyablement difficiles, parce que la première chose à dire est que nous ne connaissons toujours pas vraiment l’histoire naturelle de la maladie.
Nous ne savons pas s’il s’agit d’une condition rémittente-récurrente, d’une condition qui va durer longtemps, ou d’une condition qui, sans raison apparente, finit par s’améliorer.
Nous avons donc examiné de nombreuses options disponibles et tenté d’établir des parallèles avec d’autres maladies.
Par exemple, lorsque la vaccination a été déployée, nous avons reçu de nombreux témoignages anecdotiques : certaines personnes disaient que la vaccination avait aggravé leurs symptômes, d’autres qu’elle les avait améliorés.
Nous avons donc mené une enquête auprès d’un peu plus de 1 000 personnes afin de déterminer l’impact de la vaccination sur les individus.
Je souligne qu’il s’agit d’une enquête. Elle n’est donc pas randomisée, et tout le monde recevait un vaccin. Mais nous avons constaté qu’environ 57 à 64 % des participants, selon le vaccin reçu, déclaraient que tous leurs symptômes s’étaient améliorés.
Seule une très faible proportion disait que ses symptômes s’étaient aggravés à long terme. Cela nous a donc à nouveau suggéré qu’il pourrait y avoir une forme de modulation immunitaire.
Mais la question est alors : comment mener une étude sur ce sujet ? Il serait totalement contraire à l’éthique de ne pas administrer de vaccin, car la vaccination constitue la meilleure voie de sortie de la pandémie, avec les autres mesures en place.
Il est donc possible qu’à l’avenir nous étudiions la vaccination répétée. Mais dans cette enquête, nous avons aussi simplement demandé aux gens ce qui fonctionnait pour eux.
Un grand nombre de personnes ont répondu : « Désolé, rien ne fonctionne pour moi. J’ai essayé ceci, j’ai essayé cela, rien ne m’aide. »
Beaucoup de personnes ont mentionné les antihistaminiques, comme la Loratadine ou la Famotidine, des antihistaminiques que certains utilisent dans l’EM ou le syndrome de fatigue chronique ; elles les ont essayés et cela a fonctionné.
D’autres personnes ont essayé toutes sortes de choses : multivitamines, N-acétylcystéine (NAC), Colchicine — certains l’ont essayée, ou du moins ont rapporté l’avoir prise pour la goutte, et cela a amélioré les choses, en réduisant les palpitations et les douleurs thoraciques.
La difficulté, je pense, est que nous ne connaissons pas l’histoire naturelle de la maladie.
Si l’on regarde notre enquête sur la vaccination, la majorité des personnes ayant répondu avaient un COVID long depuis six à neuf mois. À première vue, cela rend peu probable que leurs symptômes s’améliorent soudainement une semaine après la vaccination, même si ce n’est absolument pas impossible.
L’autre élément, bien sûr, est que le but même de la vaccination est de générer une réponse immunitaire.
Si c’est une condition auto-immune, cela pourrait-il aggraver les symptômes chez quelques personnes ayant une réponse auto-immune ? Ou bien les auto-anticorps pourraient-ils être supprimés par la production massive d’anticorps dirigés contre la protéine Spike, ce qui réduirait ensuite les autres réponses contre la protéine Spike, la nucléocapside ou autre, contre lesquelles les anticorps agissaient ?
Il reste énormément de questions sans réponse. Mais c’est une maladie pour laquelle nous ne pouvons pas attendre d’avoir l’explication parfaite de ses causes.
Dans notre pratique, je pense que, de manière réaliste, nous allons identifier trois ou quatre types différents de COVID long, avec trois ou quatre causes différentes. Et si nous attendons de connaître la cause avec certitude, nous ne passerons jamais à la thérapie.
On insiste donc de plus en plus sur l’idée suivante : d’accord, vous travaillez à identifier les causes sous-jacentes, et nous travaillons à déterminer ce qui fonctionne pour différentes personnes. Nous pouvons recueillir autant de détails que possible sur les éléments que nous traitons.
Par exemple, si nous menons un essai contrôlé randomisé avec la loratadine, nous allons collecter autant d’informations que possible : analyses sanguines, IRM, données génétiques. Et si nous constatons ensuite que la moitié des personnes vont mieux et que l’autre moitié ne répond pas, nous saurons quoi faire par la suite.
C’est l’une des difficultés de ces études : elles doivent intégrer un niveau supplémentaire de complexité. Comme il s’agit probablement de deux ou trois conditions différentes avec des présentations similaires, nous allons probablement obtenir une maladie où la moitié des patients répondent au traitement et l’autre moitié non.
Nous devons donc essayer d’identifier qui sont les répondeurs et qui sont les non-répondeurs.
Dr Elisabetta Burchi 14:25
Donc, en résumé, le COVID long est un syndrome hétérogène. Nous devons probablement identifier les phénotypes et, clairement, du point de vue de l’histoire naturelle et de la physiopathologie, comprendre ce qui se cache derrière, les mécanismes sous-jacents, puis adapter la thérapie.
Mais nous ne pouvons vraiment pas nous permettre de perdre trop de temps. Nous devrions donc peut-être utiliser une approche par essais et erreurs pour voir ce qui fonctionne et ce qui ne fonctionne pas.
Selon votre expérience et ce que vous connaissez de la littérature et des études, existe-t-il des résultats constants chez ces personnes, par exemple dans les analyses sanguines ?
Y a-t-il un dénominateur commun présent chez tous ces patients ?
Dr David Strain 15:33
Il y a eu quelques indicateurs.
Nous avons vu, par exemple, une excellente série de cas venue de Belgique, où 352 personnes testées positives à la COVID ont été suivies, avec notamment les immunoglobulines produites au moment de l’infection aiguë, puis suivies tout au long de leur évolution.
Il semble que le facteur prédictif ait été des niveaux élevés d’IgM et d’IgG au moment de l’infection initiale, ce qui correspond à l’idée d’un processus auto-immun en cours.
D’excellents travaux de l’Imperial College de Londres ont également montré qu’il existe certains auto-anticorps présents chez les personnes atteintes de COVID long, mais absents chez les personnes testées positives sans COVID long. Ils ne peuvent toutefois pas encore nous dire exactement contre quoi ces auto-anticorps réagissent.
Nous observons aussi d’autres données anecdotiques. Vous avez peut-être vu qu’un anticorps monoclonal ciblant l’un des récepteurs de la guanosine semblait guérir le COVID long en une heure.
C’est extrêmement intéressant si cela se confirme. Les anticorps monoclonaux ont historiquement été très coûteux. Mais si cela finit par être produit à grande échelle pour une condition touchant des millions de personnes, cela fera baisser le prix.
De plus, cette maladie empêche les personnes de travailler, de participer au marché du travail, de s’occuper de leurs enfants, de leurs responsabilités, de leur éducation, et de bien d’autres choses.
Par conséquent, même si la fabrication est coûteuse, cela pourrait être très rentable, car cela donnerait aux jeunes adultes la possibilité de retourner travailler et de payer à nouveau des impôts, ce qui est aussi la manière dont les gouvernements envisagent ces questions.
Toutes ces approches restent toutefois à un stade très expérimental. Dans le cas de cet anticorps monoclonal, il s’agissait d’un n=1, et ils ont pu démontrer très efficacement chez ce seul patient que cela avait éliminé le COVID long presque immédiatement.
Un autre groupe aux États-Unis a étudié des anticorps monoclonaux dans une population de 12 personnes. Là encore, les 12 personnes se sont améliorées à des degrés variables. C’est formidable lorsque cela se produit, mais nous n’allons pas lancer une production de masse sur la base de 12 ou 10 personnes.
C’est pourquoi ces études sont nécessaires pour la suite.
Dr Elisabetta Burchi 18:05
Donc, dans le pipeline, nous avons principalement des immunothérapies. Avec la réserve qu’elles sont très coûteuses et probablement difficiles à déployer à grande échelle.
J’aimerais connaître votre opinion, étant donné que nous avons parlé d’états inflammatoires et de cette réactivité du système immunitaire clairement impliquée dans la physiopathologie, même si nous ne savons pas exactement comment.
Nous avons donc clairement des médicaments immunitaires. Mais nous pouvons aussi envisager la neuromodulation comme une approche potentielle, je pense notamment à la stimulation du nerf vague.
Chez Parasym, nous avons justement investi dans cette voie. Nous avons mené une étude pilote qui a démontré que l’utilisation de [Nurosym], une stimulation ciblée du nerf vague, permettait d’améliorer les symptômes objectifs ou subjectifs présents dans le COVID long. Et nous prévoyons de mener un essai clinique randomisé à l’Imperial [London]. Que pensez-vous de la neuromodulation après tout ce que vous avez expliqué sur le COVID long ?
Dr David Strain 19:35
Comme vous le dites, la modulation immunitaire semble être l’étalon-or pour traiter la cause sous-jacente.
Mais comme vous le soulignez, ce ne sera pas scalable, ce ne sera pas abordable.
Et en réalité, pour une maladie qui semble s’améliorer avec le temps, ce que nous voulons vraiment faire, c’est contrôler les symptômes le plus rapidement possible.
Le seul essai contrôlé randomisé que j’ai vu à ce jour portait sur le chant, et c’était vraiment intéressant. Il s’agissait de cours de chant et de respiration profonde. Cela a montré un bénéfice très rapide.
Une étude similaire a été menée sur le yoga, la méditation et les exercices, et ceux-ci semblaient améliorer les symptômes très rapidement.
Les gens avancent l’hypothèse suivante : la respiration et le chant vont aider la respiration. Oui, si les symptômes respiratoires étaient les principaux symptômes améliorés, je serais d’accord.
Mais en réalité, les principaux symptômes qui se sont améliorés étaient le brouillard cérébral, le malaise post-effort et la myalgie.
Ce n’est donc pas uniquement dû aux exercices respiratoires. Mais nous savons que la respiration contrôlée et le chant, tout comme la respiration contrôlée dans les cours de yoga, sont tous deux de puissants stimulateurs du nerf vague.
Ce que vous suggérez, c’est de supprimer l’intermédiaire : prendre des personnes qui ne sont pas capables, ou pas suffisamment en forme, pour participer à ces cours de chant, qui n’ont pas l’énergie nécessaire pour suivre un cours de yoga, et essayer directement la stimulation du nerf vague pour voir si cela peut produire le même effet.
Biologiquement, cela a beaucoup de sens, cela semble plausible. Et cela correspond aux observations venant d’ailleurs : dans l’encéphalomyélite myalgique, nous avons observé qu’il semble exister un état hyperadrénergique chez les personnes qui font des rechutes.
Par conséquent, un stimulateur vagal semble être un choix judicieux chez ces patients.
Et dans le COVID long, dans ce même groupe, [la VNS] pourrait constituer une option très intéressante pour les patients les plus sévèrement atteints.
Dr Elisabetta Burchi 21:48
Exactement, surtout si cette stimulation peut être externe et non invasive.
Par exemple, chez Parasym, nous avons ce dispositif qui n’est pas invasif, il est externe, et nous pouvons le placer au niveau de l’oreille.
Cela pourrait donc être une option pour ce sous-groupe de patients présentant ce dysfonctionnement autonome, chez qui l’état hyper-inflammatoire est lié à un dysfonctionnement du système parasympathique.
Pour résumer, que diriez-vous ? Où en sommes-nous actuellement ?
Dr David Strain 22:32
À l’heure actuelle, nous avons une maladie dont nous ne connaissons pas vraiment l’histoire naturelle, dont nous ne connaissons pas la cause sous-jacente, et dont nous ne savons pas vraiment quels sont les meilleurs traitements.
Nous disposons de très peu de données concluantes sur la meilleure manière de la traiter, alors qu’elle touche des centaines de milliers de personnes [au Royaume-Uni]. Et beaucoup d’entre elles cherchent désespérément une solution.
L’idée que vous suggérez, à savoir la stimulation du nerf vague, en particulier par une approche non invasive, est très attractive. C’est quelque chose qui serait relativement facile à essayer.
Comme nous n’administrons pas de médicaments aux personnes, cela implique beaucoup moins de contraintes réglementaires pour s’assurer qu’il n’y aura pas d’interactions.
Si cette approche est ne serait-ce que moitié aussi efficace que les cours de chant ou le yoga, elle pourrait fournir une réponse immédiate à des milliers de personnes qui n’ont pas accès à ce type de traitements, et devenir une option très intéressante pour contrôler les symptômes.
Il se pourrait même que cela aille au-delà du simple contrôle des symptômes, et que la stimulation du nerf vague régule à la baisse la modulation immunitaire et traite réellement la cause sous-jacente.
Mais pour les milliers de personnes atteintes de cette maladie, peu importe comment elles vont mieux, tant qu’elles vont mieux.
Dr Elisabetta Burchi 23:52
C’est tout à fait vrai, car la stimulation peut agir sur la physiopathologie sous-jacente, oui, par stimulation directe du système, mais aussi par son action sur l’hypothèse de l’autre axe [HPA], le TNF alpha et de multiples voies.
Mais vous avez raison : tant que les patients vont mieux, ils ne se soucient pas vraiment de savoir comment cela s’est produit. Il faut simplement que cela arrive.
Alors poursuivons la recherche. Et espérons que nous pourrons gérer cette nouvelle urgence, après tous les succès que nous avons obtenus avec le vaccin.
Dr David Strain 24:43
Je pense que l’un des avantages que nous avons avec le COVID long, c’est qu’il existe, comme je l’ai dit, des milliers de patients qui sont extrêmement motivés pour participer aux études et pour rapporter leur expérience.
Si nous pouvons leur montrer un bénéfice, si nous pouvons les aider à se sentir mieux grâce à l’une des voies disponibles, ils donneront très volontiers un peu de leur sang, ils fourniront leurs marqueurs inflammatoires. Nous pouvons presque dire : d’accord, nous allons d’abord voir si vous allez mieux.
Et si c’est le cas, nous essaierons ensuite de comprendre comment vous avez guéri ou pourquoi vous avez guéri.
Mais en réalité, le fait d’aller mieux est tout ce qui compte pour eux.
Dr Elisabetta Burchi 25:17
Absolument. Merci beaucoup.