La polyarthrite rhumatoïde : nouvelles pistes thérapeutiques
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Dr Elisabetta Burchi, MD, MBA Responsable de la recherche translationnelle chez Parasym. Éditrice : Dr Greta Dalle Luche, PhD, Directrice de la R&D |
Polyarthrite rhumatoïde : nouvelles pistes thérapeutiques à la croisée de la psychoneuroimmunologie
La coexistence de maladies inflammatoires à médiation immunitaire, telles que l’arthrite, avec des troubles affectifs, tels que la dépression, est reconnue depuis longtemps, mais n’a été expliquée que récemment par la possibilité de mécanismes physiopathologiques communs partagés.
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le type d’arthrite auto-immune le plus fréquent et l’une des maladies inflammatoires chroniques les plus répandues. La PR est généralement traitée par des thérapies anti-inflammatoires, dont le fer de lance est l’inhibition du facteur de nécrose tumorale (TNF). Le blocage du TNF a historiquement été obtenu par des approches pharmacologiques et, plus récemment, par la neuromodulation, épargnant aux patients des effets indésirables graves.
Les développements passés et récents dans la compréhension mécanistique et le traitement de la PR ont entraîné des avancées dans le traitement d’autres maladies auto-immunes ou inflammatoires, y compris la dépression résistante aux traitements. L’histoire thérapeutique de la PR offre un exemple pertinent de la manière dont de nouveaux paradigmes mécanistiques peuvent se fertiliser entre différentes spécialités médicales et, plus important encore, faire une différence dans la prise en charge des patients.
Polyarthrite rhumatoïde – tableau clinique et diagnostic
La polyarthrite rhumatoïde (PR) s’inscrit dans la catégorie plus large des arthrites qui, à l’instar des arthroses, sont des maladies rhumatismales affectant les articulations et caractérisées par des douleurs accompagnées de raideur et de limitations des mouvements des articulations atteintes.
Il est important de noter que, si l’arthrose est principalement une maladie dégénérative et non inflammatoire, comme pourrait le suggérer son autre appellation – « ostéoarthrite » –, les arthrites sont des maladies inflammatoires chroniques d’origine auto-immune pouvant se développer à tout âge, y compris chez l’enfant.
La PR résulte probablement d’une combinaison d’agressions stochastiques et de facteurs environnementaux cumulatifs survenant chez un individu génétiquement prédisposé, conduisant à une rupture de la tolérance immunologique et à une inflammation (principalement synoviale).
Comme de nombreuses maladies auto-immunes, la PR touche au moins deux fois plus les femmes que les hommes, avec une prévalence mondiale moyenne de 0,5 % qui varie considérablement selon les pays et les régions (par exemple, l’Amérique du Nord et l’Europe du Nord présentent des taux médians de prévalence jusqu’à deux fois plus élevés que l’Europe du Sud, et les zones urbaines ont une prévalence plus élevée que les zones rurales) et un pic d’incidence autour de l’âge de 50 ans.
Bien qu’elle soit connue pour toucher les articulations, la PR est un syndrome systémique. La principale caractéristique clinique de la PR est le gonflement articulaire, reflet de l’inflammation de la membrane synoviale des articulations atteintes.
Le gonflement articulaire peut s’accompagner d’une série de manifestations extra-articulaires, telles que des nodules rhumatoïdes (c’est-à-dire des nodules durs apparaissant sous la peau et survenant généralement au niveau d’articulations très exposées aux traumatismes, comme les articulations des doigts et les coudes), une atteinte pulmonaire (par ex. maladie pulmonaire interstitielle), une cardite (inflammation du cœur), une vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins), une athérosclérose accélérée et une dépression.
Bien qu’il n’existe pas de critères diagnostiques uniques pour la PR, le patient typique présente des articulations sensibles et tuméfiées selon un schéma symétrique, une raideur matinale s’améliorant avec le mouvement et des examens biologiques anormaux. Les biomarqueurs typiques de la PR sont le facteur rhumatoïde (un anticorps retrouvé chez environ 80 % des patients présentant une PR avancée, mais chez seulement 30 % aux stades précoces) et les anticorps anti-peptides citrullinés cycliques (présents chez 60–70 % des patients atteints de PR), ainsi que des marqueurs usuels d’inflammation chronique tels que l’anémie, l’élévation de la protéine C-réactive ou de la vitesse de sédimentation.
Blocage du facteur de nécrose tumorale pour traiter l’inflammation : une nouvelle ère commence
D’un point de vue mécanistique, la progression de la PR est portée par un milieu inflammatoire régulé par un réseau complexe de cytokines et de chimiokines.
La percée clé dans le traitement de la PR est survenue en 1989, lorsque Brennan et al. ont suggéré pour la première fois que le « facteur de nécrose tumorale » (TNF) pourrait être une cytokine pivot dans la physiopathologie de la PR.
La découverte du rôle essentiel du TNF dans la cascade inflammatoire et la mise au point d’une méthode de production d’anticorps monoclonaux ont ouvert la voie à une révolution thérapeutique dans le traitement de la PR puis, plus tard, d’autres maladies inflammatoires à médiation immunitaire : il a été montré qu’en bloquant le TNF avec l’infliximab (un médicament ensuite commercialisé sous le nom de Remicade®), il est possible de diminuer drastiquement la surexpression de nombreuses autres cytokines pro-inflammatoires (par ex. IL-1, IL-6, GM-CSF, IFN-γ).
La découverte de l’infliximab, alors connu simplement sous le nom de cA2, a confirmé l’hypothèse selon laquelle l’inflammation qui alimente la PR est médiée par le TNF et peut être supprimée par son blocage. L’infliximab a été l’un des premiers anticorps monoclonaux à établir la preuve de concept de l’utilisation de thérapies hautement ciblées dans les maladies inflammatoires à médiation immunitaire.
Le blocage du TNF a montré une grande efficacité contre la pathogenèse et les manifestations cliniques de la PR, y compris la dépression – sa comorbidité la plus fréquente. On sait que l’inflammation peut avoir des effets multisystémiques sur l’organisme, incluant des manifestations du système nerveux central (SNC) et des troubles de l’humeur(Inflammation – Une arme à double tranchant). Plus spécifiquement, des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF, l’interleukine (IL)-1, l’IL-6 et l’IL-18 ont été reconnues comme jouant un rôle dans le développement de certains types de douleur et de dépression.
Les cytokines et les chimiokines participent à la sensibilisation centrale (c.-à-d. augmentation de la réactivité des nocicepteurs dans le système nerveux central) qui se traduit par une douleur durable et une détresse psychologique, un phénomène qui n’est pas exclusif de l’arthrite chronique d’origine immunologique, mais qui a également été documenté dans la goutte et les maladies articulaires dégénératives.
D’autre part, l’association entre PR et dépression n’est pas unidirectionnelle, et il a été observé que la dépression précède souvent l’apparition de l’arthrite. Ces données étayent l’utilisation d’agents biologiques (par ex. des anticorps anti-TNF) et, plus largement, d’approches anti-inflammatoires dans (au moins un sous-groupe de) la dépression résistante aux traitements.
Algorithme thérapeutique actuel
Aujourd’hui, les algorithmes thérapeutiques de la PR reposent sur la mesure de l’activité de la maladie à l’aide d’indices composites. Comme l’inflammation est au sommet des événements cliniques (c’est-à-dire qu’elle entraîne les lésions, l’altération fonctionnelle et les comorbidités), son inversion constitue la cible thérapeutique majeure.
La colonne vertébrale du schéma thérapeutique est constituée par une catégorie de médicaments appelés « médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie » (DMARDs). Ils comprennent des médicaments synthétiques conventionnels, tels que le méthotrexate, le léflunomide, la sulfasalazine et l’hydroxychloroquine, ainsi que des DMARDs ciblés, qui incluent des anticorps monoclonaux contre des cytokines ou des récepteurs exprimés par les leucocytes (par ex. TNF, IL-6, récepteur soluble du TNF, CD20) et des inhibiteurs de la famille des tyrosine kinases Janus.
Par différents mécanismes, tous les DMARDs entraînent une diminution du recrutement leucocytaire dans l’articulation et une réduction de l’inflammation synoviale, contribuant ainsi à prévenir les lésions articulaires chez les patients atteints de PR. Alors que les DMARDs synthétiques conventionnels sont généralement moins spécifiques et présentent un index thérapeutique étroit (une plage de doses limitée dans laquelle un médicament est efficace sans effets indésirables inacceptables), les agents biologiques et les inhibiteurs de kinases sont moins accessibles en raison de leur coût relativement élevé.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont également utilisés, mais ils ne préviennent pas les séquelles à long terme de la PR. Les glucocorticoïdes, quant à eux, peuvent avoir des effets symptomatiques et modificateurs de la maladie rapides, mais comportent d’importants effets indésirables à long terme, tels que les troubles cardiovasculaires, les infections et l’ostéoporose.
Nouvelles pistes thérapeutiques pour traiter la PR et potentiellement d’autres maladies inflammatoires à médiation immunitaire
Bien que les perspectives actuelles soient favorables pour la plupart des patients atteints de PR, nombre d’entre eux ne répondent pas aux traitements disponibles. De nouvelles thérapies sont donc urgemment nécessaires.
La stimulation du nerf vague (VNS) constitue une piste très prometteuse. Au-delà de sa capacité à améliorer le tonus vagal, la VNS présente des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques via une boucle complexe appelée voie cholinergique anti-inflammatoire (CAP). L’activation de la CAP par la VNS entraîne une diminution des cytokines inflammatoires, notamment le TNF, produisant des effets anti-inflammatoires ciblés. Grâce à cette action, la VNS est devenue une nouvelle option thérapeutique dans plusieurs troubles inflammatoires systémiques ou douloureux, tels que la fibromyalgie, les maladies inflammatoires de l’intestin et la dépression.
Ayant été un précurseur dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, la PR a été la première maladie musculosquelettique dans laquelle la VNS a démontré une preuve de concept. Plusieurs petites études pilotes ouvertes ont montré que la VNS, qu’elle soit invasive ou transcutanée, est associée à une diminution significative de l’activité de la PR, mesurée cliniquement par des réductions pertinentes du DAS28-CRP et du nombre d’articulations tuméfiées. Il est important de noter que l’approche non invasive était moins coûteuse et beaucoup mieux tolérée, avec peu d’effets indésirables, aucun grave, et tous résolus sans intervention.
Par la suite, des études menées dans d’autres syndromes inflammatoires auto-immuns ont montré que les dispositifs de VNS pourraient limiter la fatigue dans le syndrome de Sjögren et le lupus systémique, ou diminuer la douleur dans la fibromyalgie ainsi que dans l’arthrose érosive de la main. Toutefois, certaines questions demeurent, notamment les paramètres de stimulation, la durée du traitement ou la voie de stimulation optimale.
Ces études ouvrent la voie à des essais randomisés contrôlés de plus grande envergure afin de mieux décrypter l’action du nerf vague sur les mécanismes de la douleur et de mieux déterminer la dose et la fréquence de la stimulation VNS dans ces affections musculosquelettiques, ainsi que potentiellement dans d’autres maladies inflammatoires et douloureuses.
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