Inflamación: un arma de doble filo
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Dra. Elisabetta Burchi, MD, MBA Líder de Investigación Traslacional en Parasym. Editora: Dra. Greta Dalle Luche, PhD, Jefa de R&D |
Un recorrido histórico: de la “inflammatio” a las inflamaciones múltiples
Pocos conceptos en la teoría médica han sido tan duraderos como el de inflamación. Se cree que la palabra, del latín " inflammatio", fue introducida por el enciclopedista romano Aulo Cornelio Celso en el siglo I d.C. Posteriormente, la medicina galénica adoptó el término, definiéndolo según los cinco síntomas de rubor (enrojecimiento), tumor (hinchazón), calor (calor), dolor (dolor) y functio laesa (alteración de la función).
La llegada de la microscopía médica en el siglo XIX aclaró lo que tradicionalmente se explicaba como resultado de un flujo excesivo de sangre a un órgano lesionado, y hoy sabemos que muchas células, citoquinas y vías diferentes contribuyen a la inflamación, ahora entendida como un complejo. y respuesta en múltiples fases del organismo ante una ofensa real o percibida.
Es importante distinguir entre inflamación aguda y crónica ; la primera se refiere a un mecanismo de defensa autolimitado asociado con la restauración a un estado homeostático, la segunda se refiere a una respuesta prolongada a menudo asociada con procesos degenerativos y enfermedades crónicas .
Investigaciones recientes han revelado que la inflamación crónica sistémica de bajo grado está asociada no sólo con enfermedades autoinmunes (enfermedades causadas principalmente por violaciones de la tolerancia inmune y ataques a componentes del yo, como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn), sino también con a varias enfermedades metabólicas y neoplásicas que colectivamente representan la principal causa de discapacidad y mortalidad en todo el mundo.
La asociación entre la inflamación y las enfermedades metabólicas crónicas se puede interpretar a la luz de las muchas capas de interacciones evolutivamente conservadas que ocurren entre la respuesta inmune y el metabolismo. El mantenimiento adecuado de este delicado equilibrio es crucial para la salud y se ha identificado como un objetivo terapéutico en muchas de esas enfermedades crónicas no transmisibles (p. ej., enfermedades cardiovasculares, diabetes y cáncer). Actualmente se reconoce ampliamente que la inflamación crónica subaguda del tejido es un componente etiológico importante de la patogénesis de la resistencia a la insulina y la disfunción metabólica. De acuerdo con esta comprensión mecanicista, se ha acuñado otro término: " síndrome inflamatorio metabólico ", que refleja la asociación entre la inflamación crónica de bajo grado y muchas de las diferentes enfermedades metabólicas, como la obesidad, la aterosclerosis, la dislipidemia, la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la hiperglucemia, que conducen a la resistencia a la insulina y, en última instancia, a la enfermedad cardiovascular.
La inflamación crónica también se ha relacionado con varios pasos involucrados en la tumorigénesis, incluida la transformación celular, la proliferación, la invasión y la metástasis. De hecho, sólo una minoría de todos los cánceres son causados por mutaciones de la línea germinal, mientras que la gran mayoría están relacionadas con mutaciones somáticas y factores ambientales asociados con alguna forma de inflamación crónica: hasta el 20% de los cánceres están relacionados con infecciones crónicas, el 30% pueden puede atribuirse al tabaquismo y a los contaminantes inhalados (como la sílice y el asbesto), y el 35% puede atribuirse a factores dietéticos (el 20% de la carga de cáncer está relacionada con la obesidad).
Otro componente crítico, pero pasado por alto, de la respuesta inflamatoria es la comunicación entre el sistema inmunológico sistémico y el sistema nervioso central (SNC). Sabemos que existen células inmunes residentes en el SNC (es decir, microglía) que participan en la neurogénesis, la plasticidad sináptica y el mantenimiento del microambiente neuronal, y que el sistema nervioso establece conexiones funcionales con el sistema inmune periférico, a través de vías adrenérgicas, peptidérgicas, e inervación catecolaminérgica de órganos linfoides y modulación indirecta de células inmunes individuales a través de receptores para neuropéptidos y neurotransmisores. Más recientemente, la evidencia acumulada sobre las interacciones neuroinmunes ha cuestionado la idea histórica del cerebro como un sistema inmune privilegiado. De hecho, más allá de la presencia de células microgliales, el SNC resulta ser sensible a eventos inflamatorios periféricos: por un lado, ciertas enfermedades autoinmunes sistémicas y específicas de órganos, principalmente reumáticas, se han asociado a neuroinflamación, mientras que por otro lado , la inflamación sistémica se ha relacionado con la aparición y progresión de la neurodegeneración y los trastornos neurodegenerativos relacionados con la edad, como la enfermedad de Alzheimer.
Cómo medir la inflamación sistémica y aspecto específico de la respuesta inflamatoria
La inflamación sistémica se puede evaluar utilizando varios marcadores bioquímicos o hematológicos medidos rutinariamente en análisis de sangre comunes (es decir, proteína C reactiva) o como proporciones derivadas de estas mediciones (es decir, proporción de proteína C reactiva de alta sensibilidad a albúmina/prealbúmina). Una medida novedosa e interesante es el índice de inflamación inmune sistémica (SII), un biomarcador inflamatorio integrado basado en recuentos de neutrófilos, linfocitos y plaquetas:
SII= [ plaquetas] x [ neutrófilos] / [proporción linfocitos] .
El índice SII se utilizó inicialmente para evaluar el pronóstico de pacientes con cánceres sólidos y enfermedad coronaria y ahora se considera que refleja con precisión el estado de inflamación. En particular, la inflamación sistémica medida por el índice SII se ha asociado con el riesgo de incidencia de cáncer, con potencial para la identificación temprana de la enfermedad en el año anterior al diagnóstico clínico, en particular para el cáncer colorrectal y de pulmón.
Para tener una mejor resolución y una visión más profunda de los aspectos específicos de las diferentes vías inmunoinflamatorias activadas, podemos recurrir a la medición de citoquinas, potentes mediadores inmunes solubles que pueden ser biomarcadores objetivo sensibles de proinflamatorios (es decir, IL-1β, IL -2, IL-8, IL-12p70, TNF-α, IFN-γ), actividad antiinflamatoria (es decir, IL-4, IL-10) o mixta (es decir, IL-6, IL-13). Se ha demostrado que mediciones únicas de citocinas seleccionadas son representativas del nivel promedio de inflamación de un individuo a lo largo del tiempo y son adecuadas para su uso en estudios epidemiológicos y clínicos prospectivos.
¿Impulsar o equilibrar la respuesta inmune? Una respuesta interesante de los estudios de longevidad.
Como sugeriría generalmente la aurea mediocritas , o media dorada, “el sistema inmunológico se trata mucho menos de ejercer poder que de encontrar el equilibrio”, como escribió Matt Richtel para el New York Times. Eso significa que el mantenimiento de una buena salud depende de un equilibrio óptimo entre los factores estresantes externos e internos y la respuesta inmune, en lugar de la mejora indiscriminada de la respuesta inmune o la reducción severa de las amenazas inmunes. De acuerdo con esta idea, los estudios sobre longevidad sugieren que, si bien la inflamación de bajo grado se asocia con el deterioro de muchos sistemas funcionales relacionado con la edad (los llamados " inflamatorios "), el equilibrio entre los mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios es más relevante para el envejecimiento saludable. que los valores absolutos de los mismos mediadores. Parece que la longevidad humana es paradójicamente compatible con un cierto grado de aumento relacionado con la edad en los niveles de marcadores proinflamatorios en la sangre y los tejidos , si se contrarresta de manera óptima mediante la regulación positiva concomitante de las respuestas antiinflamatorias. Por tanto, las personas que viven mucho tiempo pueden estar protegidas contra los efectos nocivos de la inflamación mediante la presencia de altos niveles de moléculas antiinflamatorias, como los receptores solubles de TNF .
Además, se ha planteado la hipótesis de que los diferentes mecanismos que sustentan el estado inflamatorio pueden tener diferentes consecuencias sobre el envejecimiento. Por ejemplo, la inflamación se ha asociado con la inflamación inducida por daño en el ADN, pero no por la contracción muscular. Esto es consistente con el papel antiinflamatorio demostrado de la actividad física.
Esta nueva comprensión de la inflamación como un fenómeno multifacético respalda todas las intervenciones nutricionales, conductuales y neuromoduladoras capaces de promover la regulación positiva de las respuestas antiinflamatorias cuando se altera el equilibrio entre los factores estresantes y la respuesta inmune.
Herramientas para controlar la inflamación.
Dieta
Entre los factores modificables que se pueden manipular para controlar la inflamación, la dieta ocupa un lugar relevante. La dieta occidental típica, caracterizada por un alto consumo de azúcares refinados (es decir, dulces, refrescos, cereales refinados), ácidos grasos saturados y omega-6 (especialmente carnes procesadas) y sal, se ha asociado con resistencia a la insulina, dislipidemia, trastornos nerviosos simpáticos. la sobreestimulación del sistema renina-angiotensina y el estrés oxidativo, todos ellos factores que pueden contribuir en gran medida a la inflamación. Por otro lado, las dietas caracterizadas por una mayor ingesta de cereales integrales, verduras, frutas, frutos secos y pescado se asocian con mejores perfiles inflamatorios. Un interesante estudio reciente realizado utilizando el conjunto de datos del Biobanco del Reino Unido destacó cómo la reducción de la inflamación sistémica crónica mediante intervenciones dietéticas (es decir, dietas ricas en verduras, frutas y pescado en lugar de dietas ricas en carne procesada) podría ser un método primario y/o complementario eficaz. Estrategia para mejorar la calidad del sueño. Fundamentalmente, la inflamación crónica sistémica medida por los niveles de proteína C reactiva y la proporción de neutrófilos a linfocitos medió la asociación entre la salud de la dieta y la calidad del sueño.
Actividad física
Más allá de otros múltiples efectos funcionales y psicológicos beneficiosos, el ejercicio es también una de las intervenciones conductuales más efectivas para abordar la inflamación sistémica de bajo grado: la actividad física moderada mejora la respuesta antioxidante, disminuye el estrés oxidativo y las señales proinflamatorias y, en consecuencia, mejora la función endotelial, promoviendo la función funcional. rendimiento y envejecimiento saludable. También se sugirió que el entrenamiento físico mejore los defectos en el sistema de control de calidad intracelular, incluido el funcionamiento del proteosoma y los sistemas de reparación del ADN, que se considera una causa subyacente de la inflamación crónica y el envejecimiento. También se ha informado que el ejercicio regular aumenta la función inmune celular y mucosa al modular la expresión de receptores tipo Toll y citocinas.
La vía antiinflamatoria colinérgica y nuevos enfoques de neuromodulación
Hay otro protagonista importante involucrado en la regulación del estado inflamatorio y al que se puede apuntar para promover un estado antiinflamatorio: el sistema autónomo.
Hace unos 20 años, un grupo de investigación dirigido por Kevin J. Tracey descubrió que, en presencia de inflamación periférica, las señales aferentes del nervio vago notifican al SNC, que a su vez activa el nervio vago eferente. El brazo eferente de este "reflejo inflamatorio" tiene como objetivo contrarrestar el estado inflamatorio. Esta vía induce al nervio esplénico a liberar noradrenalina en el bazo, lo que a su vez conduce a la liberación de acetilcolina derivada de células T. El neurotransmisor acetilcolina liberado al final de esta vía (de ahí el nombre de “vía antiinflamatoria colinérgica”) inhibe la liberación de citoquinas proinflamatorias por parte de los macrófagos, regulando así la inflamación.
En particular, las técnicas indirectas y directas, como la meditación y la neuromodulación del nervio vago, pueden activar la vía antiinflamatoria colinérgica, disminuyendo la inflamación crónica de bajo grado asociada con muchas enfermedades crónicas.
Múltiples estudios controlados aleatorios realizados con el dispositivo Parasym han demostrado que la estimulación del nervio vago no invasiva (nVNS) puede reducir los niveles de citoquinas proinflamatorias en comparación con la estimulación simulada en diferentes poblaciones de pacientes. En un estudio realizado en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, la neuromodulación utilizando el dispositivo Paraym dio como resultado una reducción significativa de los niveles de TNF -α e IL-8 junto con una mejora en la tensión longitudinal global y la calidad de vida. Además, Parasym nVNS redujo significativamente los niveles de TNF-α junto con la carga de fibrilación auricular en pacientes con fibrilación auricular paroxística en comparación con el placebo. El potencial de la estimulación del nervio vago no invasiva para modular positivamente la respuesta inmune ha sido demostrado aún más por otro estudio realizado con el dispositivo Parasym en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas donde la estimulación del nervio vago sola o en combinación con radioterapia intensificó el perfil estimulador de el tumor infiltró células T CD8+ inclinando la balanza de una respuesta inmunitaria supresora general a una más tumoricida (**).
Perspectiva
La inflamación es uno de los fenómenos más complejos y cruciales del cuerpo humano y es responsable tanto del mantenimiento de la homeostasis y la buena salud como del desarrollo de enfermedades irreversiblemente debilitantes. Si bien cierto aumento en la inflamación inicial puede ser fisiológico y adaptativo, la inflamación prolongada o desregulada debe controlarse y contrarrestarse mediante factores del estilo de vida o intervenciones terapéuticas, cuando se recomiende. nVNS tiene propiedades antiinflamatorias bien establecidas mediante la activación de la vía colinérgica y se ha demostrado que reduce la inflamación en algunas poblaciones de pacientes clínicamente sensibles.
En estados patológicos y fisiológicos complejos, como las enfermedades inflamatorias relacionadas, las terapias de un solo objetivo pueden no ser completamente efectivas si no consideran la red subyacente de interacciones entre los niveles genéticos, epigenéticos , transcriptómicos , metabolómicos y fenotípicos entrelazados. Un enfoque multimodal sistémico es probablemente el más apropiado para allanar el camino hacia la llegada de una era de atención más personalizada.
Referencias:
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Cómo aprovechar al máximo su sistema inmunológico
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