De sleutel tot postvirale vermoeidheid: mechanismen en mogelijke behandelingen
 |
Dr Elisabetta Burchi, MD, MBA Klinisch psychiater Hoofd translationeel onderzoek bij Parasym. |
Met meer dan 4 miljoen doden en ongeveer 200 miljoen bevestigde gevallen wereldwijd in 18 maanden is COVID-19 de eerste ziekte sinds de Spaanse grieppandemie die een dringende wereldwijde gezondheidsrespons vereiste (Wereldgezondheidsorganisatie, WHO).
Ondanks vertragingen en misalignments in de aanpak van de volksgezondheidsrespons tussen landen, waren er per augustus 2021 in totaal 4,91 miljard vaccindoses toegediend, wat het verloop van de pandemie veranderde.
Hoewel het aantal dagelijkse nieuwe COVID-19-gevallen en COVID-19-gerelateerde sterfgevallen mogelijk voorbij hun ergste piek is, vormen de langetermijneffecten van een COVID-19-infectie een groeiende zorg voor de volksgezondheid.
De eerste meldingen van COVID-19-symptomen die aanhouden voorbij het verwachte beloop van het virus dateren uit de vroegste maanden van de pandemie. In december 2020 publiceerde het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) een richtlijn voor clinici waarin wordt erkend dat sommige patiënten langdurige multiorgane symptomen en complicaties vertonen die de initiële periode van acute infectie en ziekte overstijgen.
Deze langdurige sequelea van ziekte bij overlevenden van COVID-19 — aangeduid als “postacute COVID-19” of “long COVID-19” — worden nu erkend als een prevalente aandoening, vastgesteld bij zowel patiënten die ernstige acute COVID-19 doormaakten als bij patiënten met slechts milde of asymptomatische gevallen.
Er wordt geschat dat tot 87% van de opgenomen patiënten en ongeveer 35% van de patiënten die voor COVID-19 werden behandeld long COVID-19 ontwikkelen, waarmee dit syndroom een zeer zorgwekkende bedreiging voor de volksgezondheid vormt.
Long COVID-19: symptomen en oorzaken
Long COVID-19 is een heterogeen syndroom dat gepaard gaat met verschillende chronische symptomen zoals vermoeidheid, aanhoudende hoest, kortademigheid, spier- en botpijn, gezwollen neusslijmvliezen, verlies van smaak en geur, keelpijn, hartkloppingen, hoofdpijn, slapeloosheid, cognitieve disfunctie, moeite om rechtop te blijven staan, en spierzwakte.
Waarschijnlijk worden verschillen in clusters van long-COVID-19-symptomen ondersteund door diverse biologische factoren, waaronder:
- Direct effect van letsel aan één of meerdere lichaamslocaties door eerdere COVID-19,
- Aanwezigheid van aanhoudende reservoirs van SARS-CoV-2 en de daaruit volgende chronische ontstekingsrespons,
- Dysautonomie door infectie van endotheelcellen, extracardiale postganglionaire sympathische neuronen of de hersenstam (Goldstein 2021; Proal en VanElzakker 2021),
- Reactivatie van neurotrope pathogenen onder omstandigheden van immuundisregulatie die eerder door COVID-19 is veroorzaakt, en
- Auto-immuniteit als gevolg van moleculaire mimicry tussen pathogeen- en gastheereiwitten. Patiënten die asymptomatisch waren tijdens de acute COVID-19-fase en terugkerende chronische symptomen ervaren, hebben mogelijk vaker aanhoudende virusreservoirs; patiënten die na hospitalisatie voor acute COVID-19 chronische symptomen ontwikkelen, hebben mogelijk eerder letsel aan één of meer lichaamslocaties opgelopen.
In tegenstelling tot de epidemiologie van acute COVID-19 (waar mannelijke patiënten en 50-plussers het zwaarst getroffen zijn), zijn mensen met long COVID-19 vaak relatief jong en in overgrote meerderheid vrouwelijk.
Deze epidemiologische observatie ondersteunt de hypothese dat de reactiviteit van het immuunsysteem (hetzij richting ontsteking, hetzij auto-immuniteit) een relevante rol speelt bij het ontstaan van chronische symptomen en daarom een belangrijk behandeldoel moet worden.
Vrouwen hebben over het algemeen sterkere immuunresponsen dan mannen — vanuit evolutionair perspectief verklaard door de noodzaak het nageslacht tijdens de zwangerschap te beschermen — maar dit gaat gepaard met een hogere prevalentie van auto-immuunziekten.
Enkele studies bij patiënten met long COVID-19 meldden de aanwezigheid van auto-antilichamen tegen uiteenlopende weefsels, wat veel van de vaak voorkomende symptomen kan verklaren, van cognitieve disfunctie tot een excessief of overactief autonoom zenuwstelsel (dysautonomie), met in het algemeen hogere auto-antilichaamspiegels bij vrouwen.
Daarnaast is vastgesteld dat T-cellen — een groep lymfocyten die door virussen geïnfecteerde cellen vernietigen — veel actiever zijn bij vrouwen dan bij mannen, wat vermoedelijk leidt tot een betere respons in de vroege fase van de COVID-19-infectie; echter blijven virusfragmenten die in reservoirs in het lichaam achterblijven eerder golven van chronische ontsteking en hogere niveaus van cytokinen uitlokken bij vrouwen dan bij mannen, wat leidt tot pijn, vermoeidheid en brain fog — klachten die veel mensen met long COVID-19 ervaren.
Ongeacht de onderliggende pathologische mechanismen, viraal of immuungemedieerd, lijkt disfunctionele signaaloverdracht in de hersenstam een van de belangrijkste aanjagers van long-COVID-19-symptomen te zijn.
Opkomende behandelingen
Naast de blijvende schade die een acute infectie kan nalaten, kunnen aanhoudende infectie, chronische ontsteking en autonome disfunctie als pathologische mechanismen gericht worden behandeld bij long COVID-19.
Als het probleem een aanhoudende COVID-19-infectie is, zouden deze patiënten vergelijkbaar met de acute fase behandeld kunnen worden, met antivirale middelen.
Auto-immuun-/ontstekingsaandoeningen kunnen in plaats daarvan behandeld worden met immunosuppressiva, zoals steroïden, of met biologische geneesmiddelen. Andere niet-medicamenteuze therapeutische opties komen op als effectieve behandelingen voor hyperinflammatoire toestanden.
Niet-farmacologische technieken zoals neuromodulatie kunnen de iatrogene effecten vermijden die eigen zijn aan immunosuppressiva, zoals risico’s op infecties, maligniteiten, cardiovasculaire aandoeningen en beenmergonderdrukking, en zijn veel goedkoper dan biologicals.
Uitgebreide literatuur heeft aangetoond dat het autonome zenuwstelsel, en met name de nervus vagus, systemische ontsteking via een reflexsysteem bewaakt en een neuronale anti-inflammatoire respons kan activeren om schadelijke ontsteking te voorkomen.
De nervus vagus kan zowel autonome als anti-inflammatoire acties moduleren. Dit is mogelijk via zijn afferente parasympathische controle en door activatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as en remming van de afgifte van tumornecrosefactor (TNF)-alfa door miltmacrofagen.
Dit anti-TNF-alfa-effect is ook onderzocht voor de beheersing van ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Elektrische stimulatie van de nervus vagus werd eerder goedgekeurd voor de behandeling van refractaire epilepsie in 1997 en voor de behandeling van chronische depressie in 2005.
Klinisch kan VNS (vagusnervstimulatie) farmacologisch of elektrisch worden bereikt via invasieve cervicale vagus-stimulatie of niet-invasief via het oor of via elektroacupunctuur.
De technologie van Parasym richt zich op de auriculaire tak van de nervus vagus die uitmondt in de hersenstam. Deze innovatieve benadering is klinisch aangetoond veilig het autonome zenuwstelsel te moduleren en systemische ontsteking en de induceerbaarheid van boezemfibrilleren significant te verminderen bij patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren.
Deze positieve klinische resultaten voor twee dominante mechanismen van Long-COVID onderstrepen het belang van onderzoek naar deze niet-invasieve, niet-medicamenteuze therapeutische benadering als alternatief voor conventionele immunosuppressiva en biologische geneesmiddelen, die niet vrij zijn van bijwerkingen waarvoor patiënten vrezen.
Parasym en long COVID
Een recente studie, uitgevoerd in samenwerking met de Human Waves Clinic en de Université Libre de Bruxelles, evalueerde de eigendoms-neurotechnologie van Parasym bij toepassing op long-COVID-patiënten. De studie was succesvol: patiënten vertoonden verbeteringen in zowel fysiologische als kwalitatieve metingen. Er werden significante verbeteringen gezien in vermoeidheidsniveaus, depressie en gegroepeerde long-COVID-symptomen, evenals verbeteringen in autonome tonus en knijpkracht. Parasym werkt nu samen met enkele van ’s werelds toonaangevende onderzoekscentra voor autonome disfunctie om grotere gerandomiseerde trials uit te voeren, met als doel een veilige en effectieve behandeling te bieden voor mensen met long COVID.
Conclusie
Na de publieke noodsituatie door de acute COVID-19-infectie ontwikkelt het long-COVID-syndroom zich tot de nieuwe uitdaging voor de volksgezondheid, die extra inspanningen vereist op het gebied van pathofysiologisch begrip en behandelstrategieën.
Recente bevindingen benadrukken het belang van hyperinflammatie en dysautonomie en wijzen op de bruikbaarheid van niet-invasieve neuromodulatoire benaderingen.
Over de auteur
Dr Elisabetta Burchi, MD, PhD, MBA
Dr Burchi is klinisch psychiater, expert in neuromodulatie en leidt het translationele onderzoek bij Parasym. Haar postdoctorale werk, uitgevoerd aan het Albert Einstein College of Medicine, NY, VS, richtte zich op innovatieve neuromodulatoire behandelmethoden.
Referenties:
Wereldgezondheidsorganisatie, Covid-19-dashboard
COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of Covid-19. NICE-richtlijn [NG188], gepubliceerd op 18 december 2020
Waarom zijn vrouwen gevoeliger voor long COVID?, The Guardian, 13/6/2021 https://www.theguardian.com/society/2021/jun/13/why-are-women-more-prone-to-long-covid
Proal AD en VanElzakker MB (2021) Long COVID or Post-acute Sequelae of COVID-19 (PASC): An Overview of Biological Factors That May Contribute to Persistent Symptoms. Front. Microbiol. 12:698169
Fudim M, Qadri YJ, Ghadimi K, MacLeod DB, Molinger J, Piccini JP, Whittle J, Wischmeyer PE, Patel MR, Ulloa L. Implications for Neuromodulation Therapy to Control Inflammation and Related Organ Dysfunction in COVID-19. J Cardiovasc Transl Res. 2020 Dec;13(6):894-899
Bonaz B, Sinniger V en Pellissier S (2021) Therapeutic Potential of Vagus Nerve Stimulation for Inflammatory Bowel Diseases. Front. Neurosci. 15:650971.
Dani M, Dirksen A, Taraborrelli P, et al. Autonome disfunctie bij ‘long COVID’: rationale, fysiologie en behandelstrategieën. Clin Med (Lond). 2021;21(1):e63-e67. doi:10.7861/clinmed.2020-0896
Raveendran, A. V., Jayadevan, R., & Sashidharan, S. (2021). Long COVID: An overview. Diabetes & Metabolic Syndrome, 15(3), 869–875. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2021.04.007
Proal, A.D. en VanElzakker, M.B., 2021. Long COVID or Post-acute Sequelae of COVID-19 (PASC): An Overview of Biological Factors That May Contribute to Persistent Symptoms. Frontiers in Microbiology, 12, p.1494.
Disclaimer: Let op: Parasym verstrekt geen medisch advies. De verstrekte informatie is niet bedoeld ter vervanging van de zorg of het advies van uw arts of een gekwalificeerde zorgverlener. Raadpleeg altijd uw arts voor alle diagnosen en behandelingen van ziekten of aandoeningen, inclusief eventuele wijzigingen in uw zorgregime.