Gezondheidszorg op een nieuw terrein: veroudering behandelen als een beïnvloedbare risicofactor
 |
Dr. Elisabetta Burchi, MD, MBA Lead voor translationeel onderzoek bij Parasym. Redacteur: Dr. Greta Dalle Luche, PhD, Hoofd R&D |
In de afgelopen decennia heeft de geneeskunde een geleidelijke transformatie ondergaan: van een overwegend ‘ziektegerichte’ benadering, gericht op de behandeling van aandoeningen, naar een meer holistische focus op risicofactoren en ziektepreventie. Hoewel deze perspectiefverschuiving nog niet volledig is doorvertaald naar de klinische praktijk, lijken onderzoek en de hedendaagse cultuur al verder te zijn gegaan. Tegenwoordig streven velen naar een ‘positieve geneeskunde’ die niet alleen kan herstellen, maar ook het welzijn van mensen kan versterken door hun zelfeffectiviteit te bevorderen richting een gezonder en zelfs gelukkiger leven. Aan deze nieuwe frontier van de gezondheidszorg bevindt zich het interdisciplinaire vakgebied gerowetenschap, dat de omstandigheden bestudeert die samenhangen met ouder worden, met als doel de gezonde en actieve levensjaren te verlengen.
Is veroudering een onomkeerbaar fenomeen? De missie van gerowetenschap
Senescentie, oftewel de toename van de kans dat een organisme functionaliteit verliest naarmate het ouder wordt, is altijd beschouwd als een biologisch onomkeerbaar fenomeen. Daarom is veroudering nooit als een ziekte behandeld, ondanks dat het een belangrijke risicofactor blijkt te zijn voor een groot aantal aandoeningen (waaronder cardiovasculaire ziekten en kankers) die allemaal direct samenhangen met een afname van de kwaliteit van leven en een toename van het sterfterisico.
Recentere experimentele data heeft dit epidemiologische bewijs aangevuld en een oorzakelijk verband aangetoond tussen veroudering en het vaker voorkomen van chronische, leeftijdsgebonden aandoeningen (ARD’s). Nieuwe aanwijzingen wijzen op een gedeelde set van fundamentele biologische mechanismen die aan zowel veroudering als ARD’s ten grondslag zouden liggen. Een belangrijk gevolg van deze onderzoekslijn is dat het verouderingsproces een primair doelwit van de geneeskunde zou moeten worden in plaats van de afzonderlijke ARD’s, wat een legitiem doel van de geneeskunde zou kunnen zijn.
Chronologische versus biologische leeftijd
Als een moderne herinterpretatie van de eeuwenoude traditie van het levenselixer, laat gerowetenschap zien dat het wetenschappelijk mogelijk is om het degeneratietraject dat in onze biologie is ‘gecodeerd’ te veranderen. Deze nieuwe benadering, die veroudering als een omkeerbaar fenomeen en een beïnvloedbare risicofactor beschouwt, vloeit voort uit een specifieke denktrant die bekendstaat als de ‘disposable soma theory’. Kort gezegd beschrijft deze theorie het verouderingsfenotype als het resultaat van de geleidelijke ophoping van moleculaire schade die de cellulaire onderhoudssystemen overbelast.
Deze onderhoudsmechanismen die de cellulaire status quo beschermen tegen bepaalde energetische kosten blijken beïnvloed te worden door uiteenlopende factoren, van voeding tot stressmanagement. Het is juist de mogelijkheid om deze verouderingsfactoren en hun dynamische wisselwerking te veranderen — op moleculair, gedragsmatig of omgevingsniveau — die de kans creëert om leeftijdsgebonden aandoeningen en uiteindelijk het verouderingsfenotype te vertragen, te beheersen of te vermijden.
Dit nieuwe begrip van veroudering heeft geleid tot het identificeren van biomarkers die beter gebruikt kunnen worden om iemands functionele capaciteit, welzijn en risico op het ontwikkelen van ARD’s te beschrijven en uiteindelijk het statische concept van chronologische leeftijd te vervangen door het dynamische concept van biologische leeftijd.
Een potentiële biomarker die de afgelopen jaren veel belangstelling heeft gekregen is DNA-methylering. Schattingen van biologische leeftijd op basis van combinaties van methyleringswaarden op specifieke plaatsen in het genoom (d.w.z. epigenetische klokken) blijken veel beter in staat om verouderingsuitkomsten te voorspellen — waaronder sterfte door alle oorzaken, ‘healthspan’, fysiek en cognitief functioneren — dan chronologische leeftijd. Opvallend is bovendien dat ze verschillen in morbiditeits- en mortaliteitsrisico tussen leeftijdsgenoten kunnen onderscheiden.
Hoe biologische leeftijd terug te draaien: potentiële doelwitten en potentiële interventies
Het gelijktijdig voorkomen van meerdere ziekten en medische aandoeningen bij dezelfde persoon — de zogeheten ‘multimorbiditeit’ — kan worden gezien als een multisystemische manifestatie van een gevorderd stadium van veroudering. In dit kader zou het richten op geconserveerde verouderingsroutes mogelijk de behandeling en het beloop van vele chronische, leeftijdsgebonden klinische problemen kunnen doorbreken. Om te parafraseren wat eerder werd gezegd: als chronologische leeftijd per definitie een unidirectionele vector is, kan biologische leeftijd mogelijk worden aangepast, samen met de meeste leeftijdsgebonden gezondheidsuitkomsten.
Deze verwachting wordt ondersteund door verschillende studies in modelsystemen die de rol en plasticiteit van veel cellulaire verouderingsroutes hebben opgehelderd. Zo zijn de Target of Rapamycin (TOR)- en insulinesignaleringsroutes opmerkelijk geconserveerd over grote evolutionaire afstanden. Het feit dat het beïnvloeden van deze routes zowel de levensduur als de gezonde levensjaren in modelorganismen verlengt, heeft het idee van interventies bij mensen naar voren gebracht.
Andere biomarkers van veroudering komen voort uit verfijnde langlevendheidsstudies bij mensen. Er is veel bewijs dat verhoogde activatie van pro-inflammatoire en interferonroutes de biologische (d.w.z. epigenetische) leeftijd verhoogt ten opzichte van de chronologische leeftijd. Op basis hiervan wordt ‘inflammaging’ — de toename van ontstekingsbiomarkers tijdens het ouder worden — inmiddels beschouwd als een robuust kenmerk van versnelde veroudering (Ontsteking – een tweesnijdend zwaard).
Andere studies hebben benadrukt dat veroudering samenhangt met hyperadrenerge toestanden, waarbij onevenwichtigheden in de activiteit van het autonome zenuwstelsel de ‘klokkenluider’ zijn van vasculair risico én een bepalende factor voor vasculaire gezondheid. Maten voor autonome disbalans, zoals een afnemende hartslagvariabiliteit (HRV)(Autonome tonus en hartslagvariabiliteit), zouden biomarkers kunnen zijn van een gevorderde biologische leeftijd. Lage HRV is erkend als een relevante factor in de ontwikkeling van veel verschillende pathologieën. Zo zijn de gevolgen van afgenomen parasympathische activiteit onderzocht in grote cohortstudies bij beroertepatiënten en is gesuggereerd dat langlevendheid bevorderd kan worden door sympathische overactiviteit te verminderen. Inderdaad suggereren studies bij honderdjarigen dat een hoge HRV een rol kan spelen bij uitzonderlijke langlevendheid.
Nurosym’s neuromodulatie van het autonome systeem is bewezen de HRV te verhogen bij gezonde personen, evenals bij complexe patiëntpopulaties, waaronder mensen met ernstige cardiovasculaire aandoeningen. Neuromodulatie van het autonome zenuwstelsel lijkt het meest effectief bij personen met een lagere vagale tonus, wat suggereert dat het een overkoepelend herstellend evenwichtseffect kan hebben op het autonome systeem, eerder dan uitsluitend een versterking van het parasympathische effect. Hoewel niet is aangetoond dat een hogere HRV leidt tot een langere levensduur, worden de voordelen van autonome herbalancering bij chronische aandoeningen die worden gedreven door autonome dysregulatie (zoals hartfalen) steeds meer erkend.
De beschermende effecten van de cholinerge anti-inflammatoire route die tijdens parasympathische activiteit wordt geactiveerd, zijn aangetoond in diermodellen van myocardinfarct/ischemie-reperfusie. Bewijs bij mensen ondersteunt een beschermende rol van de nervus vagus bij kanker en specifiek in het metastatische stadium, waarschijnlijk gemedieerd door zowel een vermindering van oxidatieve stress als van overmatige sympathische activiteit.
Verder heeft recent onderzoek aangetoond dat de biologische leeftijd van mensen gevoelig is voor specifieke interventies. Hoewel de belangrijkste moleculaire spelers die de beschermende effecten mediëren nog volledig moeten worden opgehelderd, is er sterk bewijs dat calorische restrictie en leefstijlveranderingen zoals lichaamsbeweging in staat zijn om de biologische klok te vertragen of zelfs terug te draaien. Lopende klinische studies testen vitamine D, metformine, rapamycine, senolytica, NAD-precursoren en sirtuïne-activerende verbindingen op hun potentieel om gezondheid en levensduur te verbeteren.
Vagale neuromodulatie heeft veelbelovende potentie laten zien als therapeutische interventie bij cognitieve achteruitgang, door de cerebrale perfusie te reguleren en de parasympathische modulatie van het cardiovasculaire systeem te verbeteren, evenals bij kankerprogressie door oxidatieve stress, systemische ontsteking en sympathische activiteit te verminderen en de cellulaire immuniteit te verhogen.
Bryan Johnsons project Blueprint: het combineren van factoren die veroudering beïnvloeden
Op de ingewikkelde weg naar een volledig begrip van de wisselwerking tussen de factoren die het verouderingsproces beïnvloeden, kan iemand in de verleiding komen om de vertaling van de nieuwste bevindingen naar potentiële klinische en leefstijlinterventies te versnellen, waarbij het onderzoeksparadigma tegelijk wordt gevolgd en genegeerd.
Bryan Johnson is een succesvolle ondernemer, oprichter van Braintree Venmo en Kernel, die in 2020 ‘Project Blueprint’ lanceerde: een initiatief met als doel de status quo van de hedendaagse anti-aging wetenschap in kaart te brengen. De radicaliteit van het project ligt in de methodologie: Bryan stelde een team van topartsen en onderzoekers samen om bij zijn eigen 78 organen de biologische versus chronologische leeftijd te volgen als reactie op voedings-, gedrags-, farmacologische en neuromodulatoire interventies die door het team werden ontworpen en geïnformeerd door het meest recente wetenschappelijke bewijs.
Het doel is een dagelijks dieet- en beweegroutine te ontwikkelen die geoptimaliseerd is om de biologische leeftijd van Bryans organen terug te draaien en mogelijk een lijst met interventies te extrapoleren die door andere volgers kan worden overgenomen. In lijn met dit doel publiceren Bryan en zijn team voortdurend het volledige verloop van behandelingen en testresultaten volledig transparant, en produceren ze parallel een vereenvoudigde ‘startergids’ met dieetadviezen, supplementen en metingen om de voortgang te volgen.
Bryans huidige protocol is streng: het omvat strikte richtlijnen voor voeding (1.977 veganistische calorieën per dag verdeeld over specifieke maaltijden en recepten, 26 supplementen waaronder metformine en microdoseringen lithium), lichaamsbeweging (een training van een uur met 25 verschillende oefeningen), slaap (elke nacht op hetzelfde tijdstip, na twee uur een bril te dragen die blauw licht blokkeert). Om dit programma fijn af te stellen, monitort de heer Johnson voortdurend zijn vitale functies en ondergaat hij tientallen medische procedures. Dit dagelijkse regime wordt aangevuld met andere wekelijkse procedures, met eveneens tientallen medische handelingen, en specifieke training, zoals de ‘5 uur verjongingsatleet-training’ waarin als eerste stap vagale neuromodulatie wordt ingezet met Nurosym voor het bijbehorende HRV-protocol.
Bryans resultaten na 2 jaar Blueprint zijn indrukwekkend. Vorig jaar verlaagde hij zijn epigenetische leeftijd met 5,1 jaar in 7 maanden en vertraagde hij zijn verouderingssnelheid met 28% — dat betekent dat hij voor elke 365 dagen slechts 277 dagen ‘veroudert’.
Opvallend genoeg zegt Bryan dat hij, ondanks de strikte routine van dit levenslange experiment, nog nooit zo gelukkig is geweest — niet alleen vanwege de resultaten in termen van vertraagde veroudering, maar vooral door een nieuwe manier van leven. Het startpunt en het belangrijkste doel van het Blueprint-project gaat verder dan esthetische en fysieke verjonging. Bryans mogelijk belangrijkste doel is zijn eigen lichaam te laten ‘spreken’ over zijn biologische behoeften, om los te komen van zelfdestructieve gedragingen en optimale mentale helderheid te bereiken voor bewuste beslissingen over andere levensaspecten. De paradox is sterk maar betekenisvol: belangrijke functies automatiseren om je meer mens te voelen.
Referenties:
Beaumont, David, Positive Medicine: Disrupting the Future of Medical Practice (Oxford, 2021; online edn, Oxford Academic, 19 Aug. 2021), https://doi.org/10.1093/oso/9780192845184.001.0001, geraadpleegd op 15 feb. 2023.
Franceschi C, Garagnani P, Morsiani C, Conte M, Santoro A, Grignolio A, Monti D, Capri M, Salvioli S. The Continuum of Aging and Age-Related Diseases: Common Mechanisms but Different Rates. Front Med (Lausanne). 2018 Mar 12;5:61. doi: 10.3389/fmed.2018.00061. PMID: 29662881; PMCID: PMC5890129.
Levine ME, Lu AT, Quach A, Chen BH, Assimes TL, Bandinelli S, Hou L, Baccarelli AA, Stewart JD, Li Y, Whitsel EA, Wilson JG, Reiner AP, Aviv A, Lohman K, Liu Y, Ferrucci L, Horvath S. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018 Apr 18;10(4):573-591. doi: 10.18632/aging.101414. PMID: 29676998; PMCID: PMC5940111.
Barthelemy JC, Pichot V, Hupin D, Berger M, Celle S, Mouhli L, Bäck M, Lacour JR, Roche F. Targeting autonomic nervous system as a biomarker of well-ageing in the prevention of stroke. Front Aging Neurosci. 2022 Sep 15;14:969352. doi: 10.3389/fnagi.2022.969352. PMID: 36185479; PMCID: PMC9521604.
Milne B, Hong M. Increasing longevity by decreasing sympathetic stress--early beta receptor blockade pharmacotherapy. Med Hypotheses. 2004;62(5):755-8. doi: 10.1016/j.mehy.2003.10.027. PMID: 15082101.
Dolphin H, Dukelow T, Finucane C, Commins S, McElwaine P, Kennelly SP. "The Wandering Nerve Linking Heart and Mind" - The Complementary Role of Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation in Modulating Neuro-Cardiovascular and Cognitive Performance. Front Neurosci. 2022 Jun 16;16:897303. doi: 10.3389/fnins.2022.897303. PMID: 35784842; PMCID: PMC9245542.
Lu J, Wu W. Cholinergic modulation of the immune system - A novel therapeutic target for myocardial inflammation. Int Immunopharmacol. 2021 Apr;93:107391. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107391. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33548577.
Hernández-Vicente A, Hernando D, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Vicente-Rodríguez G, Pueyo E, Bailón R, Garatachea N. Heart Rate Variability and Exceptional Longevity. Front Physiol. 2020 Sep 17;11:566399. doi: 10.3389/fphys.2020.566399. PMID: 33041862; PMCID: PMC7527628.
Johnson AA, English BW, Shokhirev MN, Sinclair DA, Cuellar TL. Human age reversal: Fact or fiction? Aging Cell. 2022 Aug;21(8):e13664. doi: 10.1111/acel.13664. Epub 2022 Jul 2. PMID: 35778957; PMCID: PMC9381899.
Campisi J, Kapahi P, Lithgow GJ, Melov S, Newman JC, Verdin E. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature. 2019 Jul;571(7764):183-192. doi: 10.1038/s41586-019-1365-2. Epub 2019 Jul 10. PMID: 31292558; PMCID: PMC7205183.
Marijke De Couck, Ralf Caers, David Spiegel, Yori Gidron, "The Role of the Vagus Nerve in Cancer Prognosis: A Systematic and a Comprehensive Review", Journal of Oncology, vol. 2018, Article ID 1236787, 11 pages, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/1236787
Caruso C, Ligotti ME, Accardi G, Aiello A, Duro G, Galimberti D, Candore G. How Important Are Genes to Achieve Longevity? Int J Mol Sci. 2022 May 18;23(10):5635. doi: 10.3390/ijms23105635. PMID: 35628444; PMCID: PMC9145989.
Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Longevity: Lesson from Model Organisms. Genes (Basel). 2019 Jul 9;10(7):518. doi: 10.3390/genes10070518. PMID: 31324014; PMCID: PMC6678192.