La clé de la fatigue post-virale : mécanismes et traitements potentiels
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Dr Elisabetta Burchi, MD, MBA Psychiatre clinicienne Responsable de la recherche translationnelle chez Parasym. |
Avec plus de 4 millions de décès et environ 200 millions de cas confirmés dans le monde en 18 mois, la COVID-19 est la première maladie depuis la pandémie de grippe espagnole à avoir exigé une réponse sanitaire mondiale urgente (Organisation mondiale de la santé, OMS).
Malgré les retards et les désalignements dans la gestion de la réponse de santé publique à travers les pays, en août 2021, un total de 4,91 milliards de doses de vaccin avaient été administrées, changeant ainsi la trajectoire de la pandémie.
Même si le nombre quotidien de nouveaux cas et de décès liés à la COVID-19 semble avoir dépassé son pic le plus élevé, les effets à long terme de l’infection à la COVID-19 constituent une préoccupation sanitaire croissante.
Les premiers rapports faisant état de symptômes persistants au-delà de la durée attendue de l’infection remontent aux premiers mois de la pandémie. En décembre 2020, le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) a publié une directive à l’intention des cliniciens reconnaissant que certains patients présentent des symptômes et complications multiorganiques prolongés au-delà de la période initiale d’infection aiguë et de maladie.
Ces séquelles à long terme chez les survivants de la COVID-19, qualifiées de “COVID-19 post-aiguë” ou “COVID longue”, sont désormais reconnues comme un syndrome fréquent, diagnostiqué chez des patients ayant souffert de formes graves de COVID-19 comme chez ceux n’ayant présenté que des formes bénignes ou asymptomatiques.
On estime que jusqu’à 87 % des patients hospitalisés et environ 35 % des patients traités pour la COVID-19 développent une COVID longue, faisant de ce syndrome une menace majeure pour la santé publique.
Symptômes et causes de la COVID longue
La COVID longue est un syndrome hétérogène associé à divers symptômes chroniques tels que fatigue, toux persistante, essoufflement, douleurs musculaires et osseuses, inflammation des muqueuses nasales, perte du goût et de l’odorat, maux de gorge, palpitations, maux de tête, insomnie, dysfonctionnement cognitif, difficulté à rester en position debout et faiblesse musculaire.
Il est probable que les différences entre les groupes de symptômes de la COVID longue reposent sur divers facteurs biologiques, notamment :
- Effet direct de lésions sur un ou plusieurs organes dus à l’infection initiale,
- Présence de réservoirs persistants du SARS-CoV-2 et réponse inflammatoire chronique qui en découle,
- Dysautonomie due à l’infection des cellules endothéliales, des neurones sympathiques post-ganglionnaires extracardiaques ou du tronc cérébral (Goldstein 2021 ; Proal et VanElzakker 2021),
- Réactivation d’agents pathogènes neurotropes dans un contexte de dérégulation immunitaire précédemment induite par la COVID-19, et
- Auto-immunité résultant d’un mimétisme moléculaire entre les protéines du pathogène et celles de l’hôte. Les patients asymptomatiques pendant la phase aiguë mais présentant des symptômes chroniques récurrents sont plus susceptibles d’abriter des réservoirs viraux persistants, tandis que ceux ayant été hospitalisés pourraient souffrir de lésions à un ou plusieurs organes.
Contrairement à l’épidémiologie de la COVID-19 aiguë (où les hommes de plus de 50 ans sont les plus touchés), les patients atteints de COVID longue sont souvent relativement jeunes et majoritairement des femmes.
Cette observation épidémiologique soutient l’hypothèse selon laquelle la réactivité du système immunitaire (qu’il s’agisse d’inflammation ou d’auto-immunité) joue un rôle clé dans le développement des symptômes chroniques et devrait donc devenir une cible thérapeutique principale.
Les femmes présentent généralement une réponse immunitaire plus forte que les hommes – ce qui, d’un point de vue évolutif, s’explique par la nécessité de protéger le fœtus pendant la grossesse – mais cela s’accompagne d’une plus grande prévalence de maladies auto-immunes.
Certaines études menées sur des patients atteints de COVID longue ont montré la présence d’auto-anticorps dirigés contre divers tissus, pouvant expliquer de nombreux symptômes, allant des troubles cognitifs à une hyperactivité du système nerveux autonome (dysautonomie), avec des niveaux d’auto-anticorps généralement plus élevés chez les femmes.
De plus, il a été observé que les cellules T – un groupe de lymphocytes qui détruit les cellules infectées par des virus – sont plus actives chez les femmes que chez les hommes, ce qui favorise une meilleure réponse immunitaire au début de l’infection ; toutefois, les fragments viraux persistants dans l’organisme sont plus susceptibles de déclencher des vagues d’inflammation chronique et des niveaux plus élevés de cytokines, provoquant ainsi douleurs, fatigue et brouillard cérébral chez de nombreuses personnes atteintes de COVID longue.
Indépendamment des mécanismes pathologiques impliqués, qu’ils soient viraux ou immunitaires, un dysfonctionnement du tronc cérébral semble être l’un des principaux moteurs des symptômes de la COVID longue.
Traitements émergents
Au-delà des lésions permanentes pouvant résulter de l’infection aiguë, l’infection persistante, l’inflammation chronique et la dysautonomie sont des mécanismes pathologiques qui peuvent être ciblés dans le traitement de la COVID longue.
Si le problème est une infection persistante, ces patients pourraient être traités de manière similaire à la phase aiguë, avec des antiviraux.
Les affections auto-immunes ou inflammatoires peuvent être traitées avec des médicaments immunosuppresseurs tels que les stéroïdes ou les agents biologiques. D’autres options thérapeutiques non médicamenteuses émergent également pour les états hyperinflammatoires.
Les techniques non pharmacologiques comme la neuromodulation peuvent éviter les effets iatrogènes des médicaments immunosuppresseurs – risques d’infection, de cancer, de maladie cardiovasculaire et de suppression médullaire – et sont beaucoup moins coûteuses que les biothérapies.
Une vaste littérature a démontré que le système nerveux autonome, et particulièrement le nerf vague, surveille l’inflammation systémique par un réflexe et peut activer un signal anti-inflammatoire neuronal pour en prévenir les effets délétères.
Le nerf vague peut moduler des actions à la fois autonomes et anti-inflammatoires via son contrôle parasympathique afférent, l’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et l’inhibition de la libération du facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha par les macrophages spléniques.
Cet effet anti-TNF-alpha a également été étudié pour le traitement des maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. La stimulation électrique du nerf vague a été approuvée pour l’épilepsie réfractaire en 1997 et la dépression chronique en 2005.
Cliniquement, la stimulation du nerf vague (VNS) peut être réalisée pharmacologiquement ou électriquement, de manière invasive (cervicale) ou non invasive via l’oreille ou l’électro-acupuncture.
La technologie de Parasym cible la branche auriculaire du nerf vague qui se projette vers le tronc cérébral. Cette approche novatrice a démontré cliniquement sa capacité à moduler de façon sûre le système nerveux autonome et à réduire significativement l’inflammation systémique et l’inductibilité de la fibrillation auriculaire chez les patients atteints de fibrillation auriculaire paroxystique.
Ces résultats cliniques positifs concernant deux des mécanismes dominants de la COVID longue suggèrent l’importance d’explorer cette approche thérapeutique non invasive et non médicamenteuse comme alternative aux immunosuppresseurs et biothérapies conventionnels, qui ne sont pas exempts d’effets secondaires redoutés par les patients.
Parasym et la COVID longue
Une étude récente menée en partenariat avec la Human Waves Clinic et l’Université libre de Bruxelles a évalué la neurotechnologie propriétaire de Parasym chez des patients atteints de COVID longue. L’étude a montré des résultats positifs : les patients ont présenté des améliorations tant physiologiques que qualitatives, avec une réduction significative de la fatigue, de la dépression et des symptômes groupés de COVID longue, ainsi qu’une amélioration du tonus autonome et de la force de préhension. Parasym collabore désormais avec certains des plus grands centres mondiaux de recherche sur la dysfonction autonome pour mener des essais randomisés de plus grande ampleur, dans le but de fournir un traitement sûr et efficace aux personnes souffrant de COVID longue.
Conclusion
Après l’urgence publique liée à l’infection aiguë à la COVID-19, le syndrome de la COVID longue émerge comme un nouveau défi de santé publique nécessitant des efforts accrus en matière de compréhension physiopathologique et d’approches thérapeutiques.
Les recherches récentes soulignent l’importance de l’hyperinflammation et de la dysautonomie, indiquant l’intérêt des approches neuromodulatoires non invasives.
À propos de l’auteure
Dr Elisabetta Burchi, MD, PhD, MBA
La Dr Burchi est psychiatre clinicienne, experte en neuromodulation et dirige la recherche translationnelle chez Parasym. Ses travaux postdoctoraux, menés au Albert Einstein College of Medicine à New York, portaient sur les approches thérapeutiques neuromodulatoires innovantes.
Références :
Organisation mondiale de la santé, tableau de bord Covid-19
COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of Covid-19. NICE guideline [NG188], publiée le 18 décembre 2020
Pourquoi les femmes sont-elles plus sujettes à la COVID longue ? The Guardian, 13/06/2021 https://www.theguardian.com/society/2021/jun/13/why-are-women-more-prone-to-long-covid
Proal A.D. et VanElzakker M.B. (2021) Long COVID or Post-acute Sequelae of COVID-19 (PASC): An Overview of Biological Factors That May Contribute to Persistent Symptoms. Front. Microbiol. 12:698169
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