Rheumatoide Arthritis: Neue Behandlungsmöglichkeiten

Dr. Elisabetta Burchi, MD, MBA Leiter der translationalen Forschung bei Parasym. Herausgeberin: Dr. Greta Dalle Luche, PhD, Leiterin Forschung und Entwicklung

Rheumatoide Arthritis : Neue Behandlungsmöglichkeiten am Scheideweg der Psychoneuroimmunologie

Die Koexistenz von immunvermittelten entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis und affektiven Störungen wie Depressionen ist seit langem bekannt, wird jedoch erst kürzlich durch die Möglichkeit gemeinsamer pathophysiologischer Mechanismen erklärt.

Rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste Form der Autoimmunarthritis und eine der häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen. RA wird im Allgemeinen mit entzündungshemmenden Therapien behandelt, deren wichtigstes Mittel die Hemmung des Tumornekrosefaktors (TNF) ist. Die TNF-Blockade wurde in der Vergangenheit pharmakologisch und in jüngerer Zeit auch durch Neuromodulation erreicht, wodurch Patienten vor schwerwiegenden Nebenwirkungen bewahrt wurden.

Frühere und jüngste Entwicklungen im mechanistischen Verständnis und in der Behandlung von RA führten zu Fortschritten bei der Behandlung anderer Autoimmun- oder Entzündungskrankheiten, einschließlich behandlungsresistenter Depressionen. Die Geschichte der RA-Behandlung ist ein relevantes Beispiel dafür, wie neue mechanistische Paradigmen verschiedene Fachgebiete der Medizin gegenseitig befruchten und, was noch wichtiger ist, einen Unterschied in der Patientenversorgung bewirken können.

Rheumatoide Arthritis – Krankheitsbild und Diagnose

Rheumatoide Arthritis (RA) fällt in die breitere Kategorie der Arthritiden, bei denen es sich ähnlich wie Arthrosen um rheumatische Erkrankungen handelt, die die Gelenke betreffen und durch Schmerzen, begleitet von Steifheit und Bewegungseinschränkungen der betroffenen Gelenke, gekennzeichnet sind.

Es ist wichtig zu beachten, dass es sich bei Arthrose in erster Linie um eine degenerative und nicht um eine entzündliche Erkrankung handelt, wie die andere Bezeichnung „Osteoarthritis“ vermuten lässt. Bei Arthritiden handelt es sich jedoch um chronisch entzündliche Erkrankungen autoimmunen Ursprungs, die bei Menschen jeden Alters, sogar bei Kindern, auftreten können.

RA entsteht wahrscheinlich durch eine Kombination aus stochastischen Beeinträchtigungen und sich verstärkenden Umweltfaktoren, die bei einer genetisch prädisponierten Person auftreten und zu einer Verletzung der immunologischen Toleranz und (hauptsächlich synovialer) Entzündung führen.

Ähnlich wie bei vielen Autoimmunerkrankungen sind von RA mindestens doppelt so viele Frauen wie Männer betroffen, wobei die weltweite durchschnittliche Prävalenz bei 0,5 % liegt und je nach Land und Region erheblich variiert (z. B. weisen nordamerikanische und nordeuropäische Länder eine bis zu doppelt so hohe mittlere Prävalenz auf). Die Inzidenzrate ist höher als in südeuropäischen Ländern und in städtischen Gebieten ist die Prävalenz höher als in ländlichen Gebieten) und der Inzidenzgipfel liegt im Alter von 50 Jahren .

Obwohl bekannt ist, dass RA die Gelenke betrifft, handelt es sich um ein systemisches Syndrom. Das wichtigste klinische Merkmal der RA ist eine Gelenkschwellung, die auf eine Entzündung der Synovialmembran der betroffenen Gelenke zurückzuführen ist.

Gelenkschwellungen können mit einer Reihe extraartikulärer Manifestationen einhergehen, wie z. B. rheumatische Knötchen (d. h. feste Klumpen, die unter der Haut auftreten und normalerweise an überbelichteten Gelenken auftreten, die einem Trauma ausgesetzt sind, wie z. B. Fingergelenke und Ellenbogen ) , pulmonal Beteiligung (z. B. interstitielle Lungenerkrankung ), Karditis (Herdentzündung), Vaskulitis (Entzündung der Blutgefäße), beschleunigte Arteriosklerose und Depression.

Obwohl es keine diagnostischen Kriterien für RA gibt, zeigt der typische Patient empfindliche und geschwollene Gelenke in einem symmetrischen Muster, Morgensteifheit, die sich bei Bewegung bessert, und abnormale Labortests. Typische Biomarker von RA sind Rheumafaktor (ein Antikörper, der bei etwa 80 % der Patienten mit fortgeschrittener RA vorkommt, in den frühen Stadien der Erkrankung jedoch nur bei 30 %) und Antikörper gegen zyklische citrullinierte Peptide (bei 60–70 % der Patienten zu finden). Patienten mit RA) zusammen mit häufigen Markern chronischer Entzündungen wie Anämie, erhöhten C-reaktiven Proteinspiegeln oder Blutsenkungsgeschwindigkeit.

Blockade des Tumornekrosefaktors zur Behandlung von Entzündungen: Eine neue Ära beginnt

Aus mechanistischer Sicht wird das Fortschreiten der RA durch ein entzündliches Milieu gesteuert, das durch ein komplexes Netzwerk von Zytokinen und Chemokinen reguliert wird.

Der entscheidende Durchbruch in der RA-Behandlung gelang 1989, als Brennan et al. schlugen erstmals vor, dass der „Tumornekrosefaktor“ (TNF) ein zentrales Zytokin in der Pathophysiologie der RA sein könnte.

Die Entdeckung der wesentlichen Rolle von TNF in der Entzündungskaskade und die Feinabstimmung einer Methode zur Herstellung monoklonaler Antikörper ebneten den Weg für eine therapeutische Revolution bei der Behandlung von RA und später auch anderer immunvermittelter Entzündungskrankheiten : Das war sie auch gezeigt, dass es durch die Blockierung von TNF durch Infliximab (ein Medikament, das später als Remicade® vermarktet wurde ) möglich ist , die Überexpression einer Vielzahl anderer proinflammatorischer Zytokine (z. B. IL-1, IL-6, GM-CSF, IFN) drastisch zu verringern -γ.).

Die Entdeckung von Infliximab , damals einfach als cA2 bekannt, bestätigte die Hypothese, dass die Entzündung, die RA auslöst, durch TNF vermittelt wird und durch seine Blockade unterdrückt werden kann. Infliximab war einer der ersten mAbs, der den prinzipiellen Nachweis seiner Verwendung als hochzielgerichtete Therapie bei immunvermittelten Entzündungskrankheiten erbrachte.

Die TNF-Blockade zeigte eine hohe Effizienz bei der Gegenüberstellung der RA-Pathogenese und der klinischen Aspekte, einschließlich Depression – der häufigsten komorbiden Erkrankung . Es ist bekannt, dass Entzündungen multisystemische Auswirkungen auf den menschlichen Körper haben können, die auch Manifestationen des Zentralnervensystems (ZNS) und Stimmungsstörungen umfassen können

( Link zum Artikel über Entzündungen von Elisabetta ). Insbesondere wurde erkannt, dass entzündungsfördernde Zytokine wie TNF, Interleukin (IL)-1, IL-6 und IL-18 eine Rolle bei der Entstehung bestimmter Arten von Schmerzen und Depressionen spielen .

Zytokine und Chemokine sind an der zentralen Sensibilisierung (d. h. einer erhöhten Reaktionsfähigkeit der Nozizeptoren im Zentralnervensystem) beteiligt , die zu lang anhaltenden Schmerzen und psychischem Stress führt, ein Phänomen, das nicht nur bei chronischer, immunologisch induzierter Arthritis auftritt, sondern auch auftritt bei Gicht und degenerativen Gelenkerkrankungen dokumentiert.

Andererseits ist der Zusammenhang zwischen RA und Depression nicht einseitig, und es wurde beobachtet, dass Depressionen häufig dem Ausbruch von Arthritis vorausgehen. Diese Daten unterstützen den Einsatz biologischer Wirkstoffe (z. B. Anti-TNF-Antikörper) und allgemeiner entzündungshemmender Ansätze bei (zumindest einer Untergruppe von) behandlungsresistenten Depressionen .

Aktueller Behandlungsalgorithmus

Heutzutage umfassen Behandlungsalgorithmen bei RA die Messung der Krankheitsaktivität mithilfe zusammengesetzter Indizes. Da Entzündungen an der Spitze klinischer Ereignisse stehen (z. B. Fahrschäden, Funktionsbeeinträchtigungen und Komorbiditäten), ist ihre Umkehrung das wichtigste therapeutische Ziel.

Das Rückgrat des Therapieplans bildet eine Medikamentenkategorie, die „krankheitsmodifizierende Antirheumatika“ (DMARDs) genannt wird. Dazu gehören herkömmliche synthetische Arzneimittel wie Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin sowie sogenannte gezielte DMARDs, zu denen monoklonale Antikörper gegen Zytokine oder auf Leukozyten exprimierte Rezeptoren (z. B. TNF, IL-6, löslicher Rezeptor für TNF, CD20) gehören Inhibitoren der Janus-Tyrosinkinase-Familie.

Durch unterschiedliche Mechanismen führen alle DMARDs zu einer verminderten Leukozytenrekrutierung im Gelenk und weniger Synovialentzündungen, was letztendlich dazu beiträgt, Gelenkschäden bei RA-Patienten zu verhindern. Während herkömmliche synthetische DAMRDs im Allgemeinen weniger spezifisch sind und eine enge therapeutische Breite haben (ein begrenzter Dosisbereich, in dem ein Medikament ohne inakzeptable Nebenwirkungen und unerwünschte Ereignisse wirksam ist), sind biologische Wirkstoffe und Kinaseinhibitoren aufgrund ihrer relativ hohen Kosten weniger zugänglich.

Auch nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) werden eingesetzt, sie verhindern jedoch nicht die langfristigen Folgen der RA. Glukokortikoide hingegen können schnelle symptomatische und krankheitsmodifizierende Wirkungen haben, haben jedoch erhebliche langfristige Nebenwirkungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Infektionen und Osteoporose.

Neue therapeutische Wege zur Behandlung von RA und möglicherweise anderen immunvermittelten Entzündungserkrankungen

Obwohl die aktuellen Aussichten für die meisten RA-Patienten günstig sind, sprechen viele immer noch nicht auf die verfügbaren Behandlungen an. Dementsprechend sind neue Therapien dringend erforderlich.

Die Vagusnervstimulation (VNS) stellt einen vielversprechenden Weg dar. Über seine Fähigkeit hinaus, den Vagustonus zu verbessern, weist VNS entzündungshemmende und analgetische Eigenschaften über einen komplexen Kreislauf auf, der als cholinerger antiinflammatorischer Signalweg (CAP) bezeichnet wird. Die Aktivierung des CAP durch VNS führt zu einer Verringerung der entzündlichen Zytokine, einschließlich TNF, was zu gezielten entzündungshemmenden Wirkungen führt. Aufgrund dieser Wirkung ist VNS zu einem neuen therapeutischen Weg bei verschiedenen systemischen Entzündungs- oder Schmerzerkrankungen wie Fibromyalgie, entzündlichen Darmerkrankungen und Depressionen geworden.

Als Vorreiter bei der Entwicklung neuer Therapiestrategien war RA die erste Muskel-Skelett-Erkrankung, bei der VNS den Wirksamkeitsnachweis erbracht hat. Mehrere offene kleine Pilotstudien haben gezeigt, dass VNS, sei es invasiv oder transkutan, mit einem signifikanten Rückgang der RA-Krankheitsaktivität verbunden ist, klinisch gemessen an bedeutenden Reduzierungen von DAS28-CRP und geschwollenen Gelenken. Wichtig ist, dass der nicht-invasive Ansatz kostengünstiger war und viel besser vertragen wurde, es gab nur wenige unerwünschte Ereignisse, von denen keines schwerwiegend war und die alle ohne Intervention verschwanden.

Anschließend haben Studien zu anderen autoimmunen Entzündungssyndromen gezeigt, dass VNS die Müdigkeit beim Sjögren-Syndrom und systemischen Lupus begrenzen oder Schmerzen bei Fibromyalgie sowie bei erosiver Hand-Arthrose lindern kann. Es bleiben jedoch einige Fragen offen, etwa zu den Stimulationseinstellungen, der Behandlungsdauer oder dem optimalen Stimulationsweg.

Diese Studien ebnen den Weg für größere randomisierte kontrollierte Studien, um die Wirkung des Vagusnervs auf Schmerzmechanismen besser zu entschlüsseln und die Dosis und Häufigkeit der VNS-Stimulation bei diesen Erkrankungen des Bewegungsapparates sowie möglicherweise anderen entzündlichen und schmerzhaften Erkrankungen besser zu bestimmen.

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